新規の抗がん剤候補としての非常に強力なTACC3阻害剤

TACC3は、酸性コイルドコイル（TACC）ファミリーメンバーであり、乳がんを含む広範な癌でしばしば上方制御されます。それは、癌でしばしば調節不全になる微小管の安定性と中心体の完全性を保護する上で重要な役割を果たします。したがって、TACC3を非常に魅力的な治療標的にします。ここでは、社内の化合物コレクションのスクリーニングを通じて、新しいTACC3ターゲティングケモタイプBO-264を特定しました。BO-264とTACC3間の直接的な相互作用は、薬物親和性応答性の標的安定性、細胞熱シフトアッセイ、等温滴定熱量測定など、いくつかの生化学的方法を使用して検証されました。BO-264は、現在報告されている2つのTACC3阻害剤、特に攻撃的な乳がんサブタイプである基底およびHER2+に対して、スピンドルアセンブリチェックポイント依存性の有糸分裂停止、DNA損傷、およびアポトーシスを介して優れた抗増殖活性を実証しましたが、正常乳房細胞に対する細胞毒性は否定的でした。。さらに、BO-264は、有糸分裂と間期の両方で中心体TACC3を大幅に減少させました。BO-264は、9つの異なる癌タイプを損なうNCI-60細胞株パネルで、強力な抗増殖活性（〜90％の1μmol/L Gi50値を超えています）を示しました。注目に値すると、BO-264は、多様な悪性腫瘍の発癌性ドライバーであるFGFR3-TACCC3融合を抱える細胞の成長を著しく阻害しました。重要なことに、その経口投与は、免疫不全および免疫能のある乳がんマウスモデルの腫瘍成長を著しく障害し、大きな毒性なしで生存率の増加です。最後に、TACC3の発現は、乳がんの強い独立した予後因子として特定されており、いくつかの異なる癌における強く予後的です。全体として、我々は、新規で非常に強力なTACC3阻害剤を新規潜在的な抗がん剤として特定し、紡錘体の異常と有糸分裂細胞死を誘導しました。

TACC3, a transforming acidic coiled-coil (TACC) family member, is frequently upregulated in a broad spectrum of cancers, including breast cancer. It plays critical roles in protecting microtubule stability and centrosome integrity that is often dysregulated in cancers; therefore, making TACC3 a highly attractive therapeutic target. Here, we identified a new TACC3-targeting chemotype, BO-264, through the screening of in-house compound collection. Direct interaction between BO-264 and TACC3 was validated by using several biochemical methods, including drug affinity responsive target stability, cellular thermal shift assay, and isothermal titration calorimetry. BO-264 demonstrated superior antiproliferative activity to the two currently reported TACC3 inhibitors, especially in aggressive breast cancer subtypes, basal and HER2+, via spindle assembly checkpoint-dependent mitotic arrest, DNA damage, and apoptosis, while the cytotoxicity against normal breast cells was negligible. Furthermore, BO-264 significantly decreased centrosomal TACC3 during both mitosis and interphase. BO-264 displayed potent antiproliferative activity (∼90% have less than 1 μmol/L GI50 value) in the NCI-60 cell line panel compromising of nine different cancer types. Noteworthy, BO-264 significantly inhibited the growth of cells harboring FGFR3-TACC3 fusion, an oncogenic driver in diverse malignancies. Importantly, its oral administration significantly impaired tumor growth in immunocompromised and immunocompetent breast and colon cancer mouse models, and increased survival without any major toxicity. Finally, TACC3 expression has been identified as strong independent prognostic factor in breast cancer and strongly prognostic in several different cancers. Overall, we identified a novel and highly potent TACC3 inhibitor as a novel potential anticancer agent, inducing spindle abnormalities and mitotic cell death.