PI3K/AKT経路とベースラインAKT活性の遺伝的変化は、乳がん患者由来の異種移植片におけるAKT阻害剤感受性を定義します

目的：AZD5363/Capivasertibは、PI3K/AKTパスウェイの変化を抱えているトリプルネガティブ転移性乳がんと、フルベストラントとの組み合わせにおけるエストロゲン受容体陽性乳がんにおいて、パクリタキセルと組み合わせた有望な活性を持つパンAKT触媒阻害剤です。ここでは、応答バイオマーカーを特定し、AZD5363に対する耐性のメカニズムとパクリタキセルとの組み合わせを明らかにすることを目指しました。 実験設計：遺伝的およびプロテオームマーカーは、28のHER2陰性患者由来の異種移植片（PDX）および患者サンプルで分析され、単一薬剤としてのAZD5363感度とパクリタキセルとの組み合わせで分析されました。 結果：4つのPDXは、一致する治療反応を示したクリニックでAZD5363を投与された患者から由来しました。PIK3CA/AKT1の変異とMTOR複合体1（MTORC1）の不在、例えば、MTORまたはTSC1の活性化変化は、AZD5363単剤療法に対する感受性と関連していました。興味深いことに、複合バイオマーカーからPTENを除くと、精度が64％から89％に増加しました。さらに、耐性PDXは、治療時に低ベースラインPAKT S473および残留PS6 S235を示し、これらのモデルで平行経路がAkt/S6K1シグナル伝達をバイパスすることを示唆しています。AZD5363に対する後天性耐性の2つのメカニズムを特定しました：サイクリンD1の過剰発現とAKT1 p.E17Kの喪失。 結論：この研究は、HER2陰性転移性乳がんにおけるAZD5363に対する反応の推定予測バイオマーカーと後天性耐性に関する洞察を提供します。

PURPOSE: AZD5363/capivasertib is a pan-AKT catalytic inhibitor with promising activity in combination with paclitaxel in triple-negative metastatic breast cancer harboring PI3K/AKT-pathway alterations and in estrogen receptor-positive breast cancer in combination with fulvestrant. Here, we aimed to identify response biomarkers and uncover mechanisms of resistance to AZD5363 and its combination with paclitaxel. EXPERIMENTAL DESIGN: Genetic and proteomic markers were analyzed in 28 HER2-negative patient-derived xenografts (PDXs) and in patient samples, and correlated to AZD5363 sensitivity as single agent and in combination with paclitaxel. RESULTS: Four PDX were derived from patients receiving AZD5363 in the clinic which exhibited concordant treatment response. Mutations in PIK3CA/AKT1 and absence of mTOR complex 1 (mTORC1)-activating alterations, for example, in MTOR or TSC1, were associated with sensitivity to AZD5363 monotherapy. Interestingly, excluding PTEN from the composite biomarker increased its accuracy from 64% to 89%. Moreover, resistant PDXs exhibited low baseline pAKT S473 and residual pS6 S235 upon treatment, suggesting that parallel pathways bypass AKT/S6K1 signaling in these models. We identified two mechanisms of acquired resistance to AZD5363: cyclin D1 overexpression and loss of AKT1 p.E17K. CONCLUSIONS: This study provides insight into putative predictive biomarkers of response and acquired resistance to AZD5363 in HER2-negative metastatic breast cancer.