システインプロドラッグを使用した酸化的損傷からのヒト網膜色素上皮細胞の保護

年齢に関連した黄斑変性症（AMD）は、ほとんどの先進国の高齢者の視力喪失の主な原因の1つです。他の原因の中でも、網膜色素上皮（RPE）の酸化ストレスは、AMD病理学の主要な原動力であると仮定されています。酸化ストレスは、抗酸化投与によってRPE細胞に処理される可能性があります。ただし、抗酸化物質の生体内での高い有効性を達成するには、薬剤が組織と細胞に浸透できることが不可欠です。親油性が細胞の浸透性を支配することを示唆しています。多くの抗酸化剤候補のうち、n-アセチル-L-チェステイン（L-システインのプロドラッグ）（NAC）は、親薬物の生物学的利用能であるL-cysteineがグルタチオンの産生を決定するため、強力な抗酸化物質です。ROSを調節する普遍的な抗酸化物質。親油性を増加させるために、N-アセチルシステインの4つのエステル誘導体：n-アセチルシステインメチルエステル、n-アセチルシステインエチルエステル、n-アセチルシステインプロピルエステル、およびn-アセチルシステインブチルエステルが合成されました。in vitro AMD条件を模倣するために、タバコの煙の成分であるヒドロキノンが酸化的in辱として使用されました。酸化ストレスに対するサイトゾルおよびミトコンドリアの保護は、サイトゾルおよびミトコンドリア特異的アッセイを使用してテストされました。この結果は、これらの親油性システインプロドラッグがNACと比較してヒトRPE細胞の酸化ストレスに対する保護の増加を提供するという証拠を提供します。

Age-related macular degeneration (AMD) is one of the major causes of vision loss in the elderly in most developed countries. Among other causes, oxidative stress in the retinal pigment epithelium (RPE) has been hypothesized to be a major driving force of AMD pathology. Oxidative stress could be treated by antioxidant administration into the RPE cells. However, to achieve high in-vivo efficacy of an antioxidant, it is imperative that the agent be able to penetrate the tissues and cells. Evidence suggests that lipophilicity governs cellular penetrance. Out of many antioxidant candidates, N-acetyl-L-cysteine (a prodrug of L-cysteine) (NAC) is a potent antioxidant as the bioavailability of the parent drug, L-cysteine, determines the production of glutathione; the universal antioxidant that regulates ROS. To increase the lipophilicity, four ester derivatives of N-acetylcysteine: N-acetylcysteine methyl ester, N-acetylcysteine ethyl ester, N-acetylcysteine propyl ester, and N-acetylcysteine butyl ester were synthesized. To mimic in vitro AMD conditions, hydroquinone, a component of cigarette smoke, was used as the oxidative insult. Cytosolic and mitochondrial protection against oxidative stress were tested using cytosolic and mitochondrial specific assays. The results provide evidence that these lipophilic cysteine prodrugs provide increased protection against oxidative stress in human RPE cells compared with NAC.