DNA二本鎖切断（DSB）、DSB修復、および転写との関係は、ゲノムの不安定性と癌を防ぎます

DNA二本鎖切断（DSB）は深刻なタイプのDNA損傷であり、細胞内の複数の応答をトリガーすることが知られています。これらの応答では、DSB、DSB修復、および転写機械間の新しい関係が作成されています。第一に、DSB誘導転写抑制と呼ばれる転写部位の近くまたは転写部位でDSBが発生した場合、転写は抑制されます。これは、DNA損傷シグナル伝達経路、ATMまたはDNA-PKCSシグナル伝達経路の助けを借りてDSB修復に寄与します。DSB誘発転写抑制は、転写因子TLP1、NELF、およびENL、ならびにクロマチンのリモデリングおよび組織化因子ZMYND8、CDYL1、PBAF、およびコーヘシンによっても調節されます。第二に、転写とRNAはゲノムの完全性のためにDSB修復を促進します。LEDGF、SETD2、転写活性ヒストン修飾などの転写因子H3K36は、DSBを克服するための相同組換えを促進します。転写活性部位では、DNA：r-loopsと呼ばれるDNA：RNAハイブリッドは、DSBによって形成され、Rad52とXPGによって処理され、相同組換え経路の活性化につながります。転写的に不活性な非遺伝子部位でさえ、RNAポリメラーゼII、Dicer、およびDroshaによって生成される非コードRNAは、DSB部位でDSB修復タンパク質を募集するのに役立ちます。第三に、転写活性化自体はDSBを誘導する可能性があります。転写活性化は、しばしばR-Loopsやトポイソメラーゼ誘発DSBなどの特定のDNA構造を生成し、遺伝毒性ストレスを引き起こし、ゲノムの不安定性を引き起こし、結果として癌につながる可能性があります。したがって、転写およびDSB修復機械は、ゲノムの不安定性と癌を防ぐために相互作用し、協力します。

DNA double-strand break (DSB) is a serious type of DNA damage and is known to trigger multiple responses within cells. In these responses, novel relationships among DSB, DSB repair, and transcription machineries are created. First, transcription is repressed if DSB occurs near or at the transcription site, termed DSB-induced transcriptional repression, which contributes to DSB repair with the aid of DNA damage-signaling pathways, ATM- or DNA-PKcs-signaling pathways. DSB-induced transcriptional repression is also regulated by transcriptional factors TLP1, NELF, and ENL, as well as chromatin remodeling and organizing factors ZMYND8, CDYL1, PBAF, and cohesin. Second, transcription and RNA promote DSB repair for genome integrity. Transcription factors such as LEDGF, SETD2, and transcriptionally active histone modification, H3K36, facilitate homologous recombination to overcome DSB. At transcriptional active sites, DNA:RNA hybrids, termed R-loops, which are formed by DSB, are processed by RAD52 and XPG leading to an activation of the homologous recombination pathway. Even in a transcriptionally inactive non-genic sites, noncoding RNAs that are produced by RNA polymerase II, DICER, and DROSHA, help to recruit DSB repair proteins at the DSB sites. Third, transcriptional activation itself, however, can induce DSB. Transcriptional activation often generates specific DNA structures such as R-loops and topoisomerase-induced DSBs, which cause genotoxic stress and may lead to genome instability and consequently to cancer. Thus, transcription and DSB repair machineries interact and cooperate to prevent genome instability and cancer.