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背景：リンパ球活性化3（LAG3、LAG-3、CD223）は、透明細胞腎細胞癌（KIRC）における免疫チェックポイント阻害の有望な標的です。この研究の目的は、メチル化によるKIRCにおけるLAG3のエピジェネティックな調節を調査することでした。 方法：KIRCおよびN = 160の正常隣接組織（NAT）サンプル（TCGA）のN = 160隣接組織（NAT）サンプルのn = 533人のコホートにおける定量的LAG3メチル化レベルと転写活性、免疫細胞浸潤、および全生存と相関しました（TCGA）。さらに、末梢血単核細胞（PBMC）およびKIRC細胞株のLAG3メチル化を分析しました。LAG3発現、免疫細胞浸潤、生存、およびメチル化との相関関係を検証しました。 結果：PBMC、NAT、KIRC細胞株、およびKIRC腫瘍組織の間で微分メチル化プロファイルが見つかりました。メチル化は、KIRC（TCGAコホート）およびKIRC細胞株のLAG3 mRNA発現と強く相関していました。UHBコホートでは、メチル化はLAG3陽性免疫細胞および腫瘍intring炎LAG3タンパク質発現と相関していました。さらに、LAG3メチル化は、異なる免疫細胞浸潤、インターフェロンYシグネチャ（TCGAコホート）、および免疫組織化学的にCD45+、CD8+、およびCD4+免疫細胞浸潤（UHBコホート）の署名と強く相関していました。LAG3 mRNA発現（TCGAコホート）、メチル化（両方のコホート）、および腫瘍細胞炎タンパク質発現（UHBコホート）は、全生存と有意に関連していました。 結論：我々のデータは、DNAメチル化を介した腫瘍および免疫細胞におけるLAG3発現のエピジェネティックな調節を示唆しています。LAG3発現とメチル化は、異なる臨床経過と免疫原性を示すKIRCのサブセットに関連しています。私たちの研究は、LAG3免疫チェックポイント阻害剤への応答のための予測バイオマーカーとしてのLAG3 DNAメチル化をさらにテストするための理論的根拠を提供します。
背景：リンパ球活性化3（LAG3、LAG-3、CD223）は、透明細胞腎細胞癌（KIRC）における免疫チェックポイント阻害の有望な標的です。この研究の目的は、メチル化によるKIRCにおけるLAG3のエピジェネティックな調節を調査することでした。 方法：KIRCおよびN = 160の正常隣接組織（NAT）サンプル（TCGA）のN = 160隣接組織（NAT）サンプルのn = 533人のコホートにおける定量的LAG3メチル化レベルと転写活性、免疫細胞浸潤、および全生存と相関しました（TCGA）。さらに、末梢血単核細胞（PBMC）およびKIRC細胞株のLAG3メチル化を分析しました。LAG3発現、免疫細胞浸潤、生存、およびメチル化との相関関係を検証しました。 結果：PBMC、NAT、KIRC細胞株、およびKIRC腫瘍組織の間で微分メチル化プロファイルが見つかりました。メチル化は、KIRC（TCGAコホート）およびKIRC細胞株のLAG3 mRNA発現と強く相関していました。UHBコホートでは、メチル化はLAG3陽性免疫細胞および腫瘍intring炎LAG3タンパク質発現と相関していました。さらに、LAG3メチル化は、異なる免疫細胞浸潤、インターフェロンYシグネチャ（TCGAコホート）、および免疫組織化学的にCD45+、CD8+、およびCD4+免疫細胞浸潤（UHBコホート）の署名と強く相関していました。LAG3 mRNA発現（TCGAコホート）、メチル化（両方のコホート）、および腫瘍細胞炎タンパク質発現（UHBコホート）は、全生存と有意に関連していました。 結論：我々のデータは、DNAメチル化を介した腫瘍および免疫細胞におけるLAG3発現のエピジェネティックな調節を示唆しています。LAG3発現とメチル化は、異なる臨床経過と免疫原性を示すKIRCのサブセットに関連しています。私たちの研究は、LAG3免疫チェックポイント阻害剤への応答のための予測バイオマーカーとしてのLAG3 DNAメチル化をさらにテストするための理論的根拠を提供します。
BACKGROUND: Lymphocyte activating 3 (LAG3, LAG-3, CD223) is a promising target for immune checkpoint inhibition in clear cell renal cell carcinoma (KIRC). The aim of this study was to investigate the epigenetic regulation of LAG3 in KIRC by methylation. METHODS: We correlated quantitative LAG3 methylation levels with transcriptional activity, immune cell infiltration, and overall survival in a cohort of n=533 patients with KIRC and n=160 normal adjacent tissue (NAT) samples obtained from The Cancer Genome Atlas (TCGA). Furthermore, we analyzed LAG3 methylation in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and KIRC cell lines. We validated correlations between LAG3 expression, immune cell infiltrates, survival, and methylation in an independent KIRC cohort (University Hospital Bonn (UHB) cohort, n=118) by means of immunohistochemistry and quantitative methylation-specific PCR. RESULTS: We found differential methylation profiles among PBMCs, NAT, KIRC cell lines, and KIRC tumor tissue. Methylation strongly correlated with LAG3 mRNA expression in KIRCs (TCGA cohort) and KIRC cell lines. In the UHB cohort, methylation correlated with LAG3-positive immune cells and tumor-intrinsic LAG3 protein expression. Furthermore, LAG3 methylation strongly correlated with signatures of distinct immune cell infiltrates, an interferon-y signature (TCGA cohort), and immunohistochemically quantified CD45+, CD8+, and CD4+ immune cell infiltrates (UHB cohort). LAG3 mRNA expression (TCGA cohort), methylation (both cohorts), and tumor cell-intrinsic protein expression (UHB cohort) was significantly associated with overall survival. CONCLUSION: Our data suggest an epigenetic regulation of LAG3 expression in tumor and immune cells via DNA methylation. LAG3 expression and methylation is associated with a subset of KIRCs showing a distinct clinical course and immunogenicity. Our study provides rationale for further testing LAG3 DNA methylation as a predictive biomarker for response to LAG3 immune checkpoint inhibitors.
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