糖尿病におけるエリスロポエチン分泌に対するレニンアンジオテンシン系遮断およびナトリウム - グルコース共輸送体-2阻害剤の競合効果

背景：貧血は、特にアルブミン尿または腎機能障害のある患者では糖尿病の一般的な発見であり、エリスロポエチン（EPO）分泌障害に関連しています。このレビューは、レニンアンジオテンシン系（RAS）遮断およびヘモグロビン濃度およびヘマトリット値の阻害剤（SGLT2）阻害剤の競合効果を解明するために、糖尿病患者の赤血球生成の調節に関与するメカニズムに焦点を当てています。 概要：RASは、糖尿病患者の有意な活性化を示しています。その活性なオクタペプチドであるアンジオテンシンIIは、低酸素誘導性因子（HIF）を刺激し、EPO分泌と赤血球生成を増加させる腎尿細管間質性低酸素を引き起こします。予想どおり、アンジオテンシン変換酵素阻害剤やアンジオテンシン受容体遮断薬（ACEI/ARB）などのRASを不活性化する薬物は、糖尿病を含むさまざまな臨床状態における有意なヘマトクリット低下効果および/または貧血と関連しています。糖尿病患者におけるACEIとARBの組み合わせによる二重封鎖は、より良いRAS阻害を達成しますが、同時にヘモグロビン濃度の低下が低下します。糖尿病被験者のSGLTSによるグルコース再吸収の増加は、腎臓の尿細管膜症の高グルコース環境を生成し、HIF-1を損ない、腎エリスロポエチン産生細胞（REP）を損傷し、EPO分泌とエリスロポイジシスを減少させます。グルコースの再吸収を阻害するSGLT2阻害剤は、腎臓の尿細管腸膜の糖毒性を減衰させ、担当者が機能を再開し、EPO分泌を増加させることができます。実際、EPOレベルは、すべての既知のSGLT2阻害剤による治療の開始後数週間以内に増加し、続いて2〜3か月後に天頂値に達するヘモグロビン濃度とヘマトクリットレベルの緩やかな上昇と徐々に上昇します。重要なメッセージ：紅斑性に対するRAS遮断およびSGLT2阻害剤の競合効果は、重要な臨床的意味を持つ可能性があります。最近の結果試験でRAS遮断の上に与えられたSGLT2阻害剤によるヘマトクリット値の上昇は、達成された心臓の保護に大きく寄与する可能性があります。各システムの赤血球生成および結果に対する相対的な貢献は、将来の研究で明らかにされていない。

BACKGROUND: Anaemia is a common finding in diabetes, particularly in those patients with albuminuria or renal dysfunction and is associated with impaired erythropoietin (EPO) secretion. This review focuses on mechanisms involved in the regulation of erythropoiesis in diabetic patients in an effort to elucidate the competing effects of the renin angiotensin system (RAS) blockade and sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors on haemoglobin concentration and hematocrit values. SUMMARY: The RAS shows significant activation in diabetic subjects. Angiotensin II, its active octapeptide, causes renal tubulointerstitial hypoxia, which stimulates hypoxia-inducible factors (HIF) and increases EPO secretion and erythropoiesis. As expected, drugs that inactivate RAS, such as angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers (ACEi/ARB) are associated with a significant hematocrit-lowering effect and/or anaemia in various clinical conditions, including diabetes. Dual blockade by a combination of ACEi and ARB in diabetic patients achieves a better RAS inhibition, but at the same time a worse drop of haemoglobin concentration. Increased glucose reabsorption by SGLTs in diabetic subjects generates a high-glucose environment in renal tubulointerstitium, which may impair HIF-1, damage renal erythropoietin-producing cells (REPs) and decrease EPO secretion and erythropoiesis. SGLT2 inhibitors, which inhibit glucose reabsorption, may attenuate glucotoxicity in renal tubulointerstitium, allowing REPs to resume their function and increase EPO secretion. Indeed, EPO levels increase within a few weeks after initiation of therapy with all known SGLT2 inhibitors, followed by increased reticulocyte count and a gradual elevation of haemoglobin concentration and hematocrit level, which reach zenith values after 2-3 months. Key Messages: The competing effects of RAS blockade and SGLT2 inhibitors on erythropoiesis may have important clinical implications. The rise of hematocrit values by SGLT2 inhibitors given on top of RAS blockade in recent outcome trials may significantly contribute to the cardiorenal protection attained. The relative contribution of each system to erythropoiesis and outcome remains to be revealed in future studies.