X連鎖NLGN4X上の自閉症関連のバリアントのクラスターは、NLGN4Yに機能的に似ています

自閉症スペクトラム障害（ASD）は男性でより一般的です。しかし、この性バイアスの病因はよく理解されていません。X結合細胞接着分子NLGN4Xの多くの変異は、ASDまたは知的障害をもたらします。NLGN4XはX-Yペアの一部であり、NLGN4Yは約97％のシーケンス相同性を共有しています。生化学、電気生理学、およびイメージングを使用して、NLGN4YがNLGN4Xとの1つのアミノ酸差によって調節される成熟、表面発現、およびシナプス形成に重度の欠損を示すことを示します。さらに、NLGN4Xの重要なアミノ酸を取り巻くASD関連変異のクラスターと、これらの変異はNLGN4Yをフェノコピーフェノコピーで特定します。NLGN4Yは、ASD関連NLGN4X変異で観察された機能的欠損を補償できないことを示しています。全体として、我々のデータは、NLGN4X関連ASDにおける男性バイアスの潜在的な病原性メカニズムを明らかにしています。

Autism spectrum disorder (ASD) is more prevalent in males; however, the etiology for this sex bias is not well understood. Many mutations on X-linked cell adhesion molecule NLGN4X result in ASD or intellectual disability. NLGN4X is part of an X-Y pair, with NLGN4Y sharing ∼97% sequence homology. Using biochemistry, electrophysiology, and imaging, we show that NLGN4Y displays severe deficits in maturation, surface expression, and synaptogenesis regulated by one amino acid difference with NLGN4X. Furthermore, we identify a cluster of ASD-associated mutations surrounding the critical amino acid in NLGN4X, and these mutations phenocopy NLGN4Y. We show that NLGN4Y cannot compensate for the functional deficits observed in ASD-associated NLGN4X mutations. Altogether, our data reveal a potential pathogenic mechanism for male bias in NLGN4X-associated ASD.