ATP7Bバリアント浸透度は、ウィルソン病の遺伝的有病率推定値の違いを説明しています

ウィルソン病（WD）は、p型ATPase遺伝子ATP7bを輸送する銅輸送の変異体によって引き起こされる銅代謝の遺伝的障害です。WD人口の有病率の推定値は、一般的に引用されている30,000人に1が異なります。しかし、いくつかの遺伝的研究では、はるかに高い有病率が報告されています。この研究の目的は、ゲノムシーケンスデータベース内のATP7Bバリアントの頻度を決定することにより、WDの集団有病率とWDバリアントの病原性/浸透度を推定することでした。WD関連ATP7Bバリアントのカタログが構築され、これらの周波数情報がGNOMADデータセットから抽出されました。バリアントの病原性は、（a）GNOMAD対立遺伝子頻度をWD文献のバリアントのレポートの数と比較し、（b）バリアント効果予測アルゴリズムを使用して比較することで評価されました。231 WD関連のATP7BバリエーションがGNOMADデータセットで特定され、2400人に約1人の推定人口の有病率が約1人です。、アジアとアシュケナージのユダヤ人の人々の割合が高くなっています。私たちの浸透基準を使用した他の最近の遺伝的研究の再分析では、英国およびフランスのWDの人口の有病率が報告されていたよりも低い人口の有病率が低いことも予測されていました。我々の結果は、バリアント浸透度の違いが、報告されているWDの疫学的有病率と遺伝的有病率の間の矛盾を説明できることを示唆しています。また、一部のATP7Bバリアントに因果関係を割り当てる際の浸透度を定義する際の課題を強調しています。

Wilson disease (WD) is a genetic disorder of copper metabolism caused by variants in the copper transporting P-type ATPase gene ATP7B. Estimates for WD population prevalence vary with 1 in 30,000 generally quoted. However, some genetic studies have reported much higher prevalence rates. The aim of this study was to estimate the population prevalence of WD and the pathogenicity/penetrance of WD variants by determining the frequency of ATP7B variants in a genomic sequence database. A catalogue of WD-associated ATP7B variants was constructed, and then, frequency information for these was extracted from the gnomAD data set. Pathogenicity of variants was assessed by (a) comparing gnomAD allele frequencies against the number of reports for variants in the WD literature and (b) using variant effect prediction algorithms. 231 WD-associated ATP7B variants were identified in the gnomAD data set, giving an initial estimated population prevalence of around 1 in 2400. After exclusion of WD-associated ATP7B variants with predicted low penetrance, the revised estimate showed a prevalence of around 1 in 20,000, with higher rates in the Asian and Ashkenazi Jewish populations. Reanalysis of other recent genetic studies using our penetrance criteria also predicted lower population prevalences for WD in the UK and France than had been reported. Our results suggest that differences in variant penetrance can explain the discrepancy between reported epidemiological and genetic prevalences of WD. They also highlight the challenge in defining penetrance when assigning causality to some ATP7B variants.