フォークヘッドボックスK1の阻害は、酸性微小環境におけるMyC関連の亜鉛フィンガータンパク質を調節することにより、胃癌における上皮間葉系移行と転移を逆転させるオートファジーを誘導します

背景：フォークヘッドボックスK1（FOXK1）は、フォークヘッドボックス（FOX）ファミリーに属する転写因子であり、さまざまな癌の発達と密接に関連していますが、FOXK1がオートファジーと上皮間葉系遷移（EMT）を調節する機能的メカニズム胃癌（GC）の酸性微小環境は不明のままです。 結果：我々の結果は、FOXK1の阻害がオートファジーを誘発し、したがって酸性微小環境で抗メタスト効果を発揮したことを示した。ラパマイシン（MTOR）とFOXK1の哺乳類標的の二重阻害は、オートファジーを強化し、酸性GC細胞のEMTを逆転させました。さらに、FOXK1はMAZプロモーターと組み合わせて転写を活性化しました。 結論：一緒に、我々の結果は、FOXK1がGC患者の独立した予後指標として使用できることを示唆しています。また、EMTの効果を逆転させるために、FOXK1とオートファジーのコタールを含む新しい戦略を明らかにしました。Mazは、FOXK1の下流ターゲットとしてのGCの開発と進行に関与しています。 方法：ここで、GCにおけるFOXK1の阻害に対する細胞応答は、創傷治癒アッセイ、トランスウェルアッセイ、ウエスタンブロッティング、レーザー共焦点顕微鏡および透過電子顕微鏡を介してin vivoおよびin vitroで研究されました。FOXK1およびMYC関連亜鉛フィンガータンパク質（MAZ）の分子メカニズムは、クロマチン免疫沈降シーケンス（CHIP-seq）、バイオインフォマティクス、ウエスタンブロット、および定量的リアルタイムPCR（Q-PCR）を介して研究されました。

BACKGROUND: Forkhead box K1 (FOXK1) is a transcription factor belonging to the Forkhead box (FOX) family and is closely related to the development of various cancers, but the functional mechanism through which FOXK1 regulates autophagy and epithelial-mesenchymal transition (EMT) in the acidic microenvironment of gastric cancer (GC) remains unclear. RESULTS: Our results indicated that the inhibition of FOXK1 induced autophagy and thus exerted antimetastatic effects in an acidic microenvironment. The dual inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR) and FOXK1 enhanced autophagy and reversed EMT of acidic GC cells. In addition, FOXK1 activated transcription in conjunction with the MAZ promoter. CONCLUSION: Together, our results suggest that FOXK1 can be used as an independent prognostic indicator for GC patients. We also revealed a new strategy involving the cotargeting of FOXK1 and autophagy to reverse the effects of EMT. MAZ is involved in the development and progression of GC as a downstream target of FOXK1. METHODS: Here, the cellular responses to the inhibition of FOXK1 in GC were studied in vivo and in vitro through wound healing assays, transwell assays, Western blotting, laser confocal microscopy and transmission electron microscopy. The molecular mechanisms of FOXK1 and Myc-associated zinc finger protein (MAZ) were studied via chromatin immunoprecipitation sequencing (ChIP-seq), bioinformatics, Western blotting, and quantitative real-time PCR (q-PCR).