CD137/ox40二重特異性抗体は、標的のコーニオンに依存する強力な抗腫瘍活性を誘導します

がんに対する免疫チェックポイント遮断療法の成功に続いて、T細胞共刺激経路を標的とするアゴニズム抗体は臨床試験中です。受容体（TNFRSF）メンバーのTNFスーパーファミリーCD137およびOX40は、同種のリガンドとの相互作用時にT細胞増殖と活性化を刺激する共刺激性受容体です。Agonistic MABSを使用してCD137とOX40を活性化すると、CD4+およびCD8+ T細胞および天然キラー細胞での幅広い発現のために免疫系が刺激され、前臨床モデルに抗腫瘍効果があります。ほとんどのTNFRSFアゴニスト抗体には、FCγ受容体（FCγR）を介した架橋が必要であり、臨床活性を制限できます。CD137およびOX40を標的とするデュアルアゴニストの二重特異性抗体であるFS120 MAB2は、同時結合に依存してFCγR非依存性メカニズムでCD4+およびCD8+ T細胞の両方を活性化しました。バイピクフィク抗体のマウス代理バージョンは、T調節細胞の枯渇とFcγR相互作用とは無関係に、末梢T細胞の活性化と増殖に関連して、合成腫瘍モデルで抗腫瘍活性を示しました。架橋に依存しないCD137アゴニストMABと比較すると、FS120代理は肝臓T細胞浸潤を誘導しました。これらのデータは、ヒトがんの治療のためのクラス初のデュアルアゴニストの二重特異的抗体であるFS120の臨床開発の開始をサポートしています。

Following the success of immune checkpoint blockade therapy against cancer, agonistic antibodies targeting T-cell costimulatory pathways are in clinical trials. The TNF superfamily of receptors (TNFRSF) members CD137 and OX40 are costimulatory receptors that stimulate T-cell proliferation and activation upon interaction with their cognate ligands. Activating CD137 and OX40 with agonistic mAbs stimulates the immune system due to their broad expression on CD4+ and CD8+ T cells and natural killer cells and has antitumor effects in preclinical models. Most TNFRSF agonist antibodies require crosslinking via Fcγ receptors (FcγR), which can limit their clinical activity. FS120 mAb2, a dual agonist bispecific antibody targeting CD137 and OX40, activated both CD4+ and CD8+ T cells in an FcγR-independent mechanism, dependent on concurrent binding. A mouse surrogate version of the bispecific antibody displayed antitumor activity in syngeneic tumor models, independent of T regulatory cell depletion and of FcγR interaction, but associated with peripheral T-cell activation and proliferation. When compared with a crosslink-independent CD137 agonist mAb, the FS120 surrogate induced lower liver T-cell infiltration. These data support initiation of clinical development of FS120, a first-in-class dual agonist bispecific antibody for the treatment of human cancer.