イントラ間相互作用とインター間相互作用は、DNMT1Sの内因性ダイナミクスとアロステリックメカニズムを定義します

大規模なマルチドメイン酵素であるDNAメチルトランスフェラーゼ1（DNMT1）は、メチル化維持によるゲノムメチル化パターンの受動的伝達に関与していると考えられています。しかし、DNMT1構造、ダイナミクス、およびその生物学的意義の根底にある相互作用ネットワークの分子メカニズムは、まだ完全に特徴付けられていません。この作業では、DNMT1のアロステリックダイナミクスの体系的な調査のために、粗粒と原子シミュレーションと共進化情報と残基相互作用のネットワークモデリングを組み合わせた統合計算戦略を使用しました。弾性ネットワークモデリングは、RFTSの高い可塑性が、ドメイン間の集合運動を媒介するRFTS-CDインターフェイスにあるヒンジサイトを介してDNMT1構造の相関挙動を強化したことを提案しています。疾患変異の濃縮分析と組み合わせた摂動応答スキャン（PRS）分析は、RFTSドメインのアロステリックの可能性をさらに強調しています。さらに、長距離パスは、TRD界面と触媒界面を介して領域内相互作用を接続し、DNMT1のグローバルなアロステリック調節のブリッジとしてのいくつかの重要なドメイン間相互作用を強調します。保存されたドメイン内ネットワークとドメイン間相互作用によってエンコードされる動的可塑性との間の観察された相互作用は、TRDインターフェイスに基づいたDNMT1のアロステリックモジュレーターの設計と同様に、固有のダイナミクスと機能的進化に関する洞察を提供します。

DNA methyltransferase 1 (DNMT1), a large multidomain enzyme, is believed to be involved in the passive transmission of genomic methylation patterns via methylation maintenance. Yet, the molecular mechanism of interaction networks underlying DNMT1 structures, dynamics, and its biological significance has yet to be fully characterized. In this work, we used an integrated computational strategy that combined coarse-grained and atomistic simulations with coevolution information and network modeling of the residue interactions for the systematic investigation of allosteric dynamics in DNMT1. The elastic network modeling has proposed that the high plasticity of RFTS has strengthened the correlated behaviors of DNMT1 structures through the hinge sites located at the RFTS-CD interface, which mediate the collective motions between domains. The perturbation response scanning (PRS) analysis combined with the enrichment analysis of disease mutations have further highlighted the allosteric potential of the RFTS domain. Furthermore, the long-range paths connect the intra-domain interactions through the TRD interface and catalytic interface, emphasizing some key inter-domain interactions as the bridges in the global allosteric regulation of DNMT1. The observed interplay between conserved intra-domain networks and dynamical plasticity encoded by inter-domain interactions provides insights into the intrinsic dynamics and functional evolution, as well as the design of allosteric modulators of DNMT1 based on the TRD interface.