N1-メチルニコチンアミドは、SIRT1の活性化とFOXO1アセチル化の阻害により、肝臓インスリン感受性を改善します。

目的：肥満2型糖尿病マウス（T2DM）マウスのインスリン抵抗性とグルコース代謝に対するN1-メチルニコチンアミド（MNAM）の効果を調査することと、NAD依存性デアセチラーゼSIRTUIN-1（SIRT1）/Forkhead Box Protein O1（SIRT1）の調節メカニズムFOXO1）経路。 方法：マウスでは、血糖値とインスリンレベルを調べました。彼とオイルレッドO染色を使用して、OB/OBマウスの肝臓脂質沈着に対するMNAMの効果を観察しました。リアルタイムPCRおよびウエスタンブロットティングを使用して、糖新生、インスリンシグナル伝達関連タンパク質、およびSIRT1/FOXO1経路関連タンパク質の発現を検出しました。L-O2細胞はインスリン抵抗性のモデルとして培養され、MNAMおよびSIRT1阻害剤がin vivoで投与されました。残留グルコースとインスリンシグナル伝達関連タンパク質が検出され、インスリン抵抗性のSIRT1/FOXO1シグナル伝達経路に関連するメカニズムが調査されました。 結果：MNAMは、空腹時血糖とインスリンのレベルを効果的に低下させ、肝臓の形態を改善し、肥満2型糖尿病マウスの脂質蓄積を減らすことができます。MNAMはまた、肝臓の糖新生経路の重要なタンパク質をダウンレギュレートし、SIRT1発現を上方制御し、FOXO1タンパク質のアセチル化を減少させます。in vitroでは、MNAMは、肝細胞を含むさまざまなシナリオでIRを誘導する飽和脂肪酸であるパルミチン酸（PA）によって誘導されるL-O2細胞のグルコース取り込み能力を促進し、インスリン抵抗性を改善します。SIRT1発現が阻害されると、肝細胞の糖新生の減少とMNAMによるインスリンシグナル伝達経路の調節が逆転しました。 結論：MNAMはSIRT1を活性化し、FOXO1のアセチル化を阻害します。これは、2型糖尿病マウスのインスリン感受性を調節し、肝臓のグルコース出力の減少とインスリン抵抗性の改善につながります。

OBJECTIVE: To explore the effects of N1-methylnicotinamide (MNAM) on insulin resistance and glucose metabolism in obese type 2 diabetes mellitus (T2DM) mice and regulatory mechanisms of the NAD-dependent deacetylase sirtuin-1 (SIRT1)/forkhead box protein O1 (FOXO1) pathway. METHODS: Blood glucose and insulin levels were examined in mice. HE and oil red O staining were used to observe the effects of MNAM on liver lipid deposition in ob/ob mice. Real-time PCR and Western blotting were used to detect expression of gluconeogenesis, insulin signaling-related proteins, and SIRT1/FOXO1 pathway-related proteins. L-O2 cells were cultured as a model of insulin resistance, and MNAM and SIRT1 inhibitors were administered in vivo. Residual glucose and insulin signaling-related proteins were detected and the mechanisms associated with the SIRT1/FOXO1 signaling pathway in insulin resistance explored. RESULTS: MNAM can effectively reduce levels of fasting blood glucose and insulin, improve liver morphology, and reduce lipid accumulation in obese type 2 diabetes mellitus mice. MNAM also downregulates the key proteins in the gluconeogenesis pathway in the liver, upregulates Sirt1 expression, and reduces acetylation of the FOXO1 protein. In vitro, MNAM could promote the glucose uptake capacity of L-O2 cells induced by palmitic acid (PA), a saturated fatty acid that induces IR in various scenarios, including hepatocytes, improving insulin resistance. As Sirt1 expression was inhibited, the reduction of hepatocyte gluconeogenesis and the regulation of the insulin signaling pathway by MNAM were reversed. CONCLUSION: MNAM activates SIRT1 and inhibits acetylation of FOXO1, which in turn regulates insulin sensitivity in type 2 diabetic mice, leading to a reduction of hepatic glucose output and improvement of insulin resistance.