Coxiella burnetiiには、効率的な細胞内複製のために宿主真核生物開始因子2α活性が必要です

Coxiella burnetiiは、人間のQ発熱の原因剤であり、急性発熱や疲労から慢性致命的な心内膜炎に至るまでの症状を引き出します。C. burnetiiは、ヒトマクロファージの酸性リソソームのような寄生虫菌液（PV）内で複製するグラム陰性の細胞内細菌です。細胞内の成長中、C。burnetiiは、DOT/ICMタイプIV分泌システム（T4SS）を使用して、細菌タンパク質を宿主細胞質に直接送ります。複数のT4SSエフェクターは、小胞体（ER）および分泌輸送に局在し、および/または破壊しますが、感染におけるそれらの役割は不明です。微生物感染中、展開された新生タンパク質はERの折りたたみ能力を超え、展開されたタンパク質応答（UPR）を活性化し、ERを正常な生理学的状態に回復する可能性があります。細胞内病原体のサブセットは、UPRを操作して、宿主細胞の生存と複製を促進します。この研究では、UPRの3つの腕の活性化に対するC. burnetii感染の影響を調査しました。マクロファージにおけるUPR拮抗されたPV拡張の阻害剤は、このプロセスが細菌の複製ニッチ形成に必要であることを示しています。プロテインキナーゼRNA様ERキナーゼ（PERK）シグナル伝達が感染中に活性化され、C。burnetiiの成長に必要なリン酸化真核生物開始因子αのレベルが増加しました。転写因子ATF4の産生および核移行の増加も発生し、通常は療法促進性C/EBP相同タンパク質（CHOP）の発現を促進します。チョップタンパク質産生は感染中に増加しました。しかし、C。burnetiiは、T4SS依存的にCHOP核転座と下流のアポトーシスを積極的に防止しました。結果は、C。burnetiiとeIF2αシグナル伝達カスケードの特定のコンポーネントとの相互作用をまとめて実証し、ヒトマクロファージを寄生しています。

Coxiella burnetii is the causative agent of human Q fever, eliciting symptoms that range from acute fever and fatigue to chronic fatal endocarditis. C. burnetii is a Gram-negative intracellular bacterium that replicates within an acidic lysosome-like parasitophorous vacuole (PV) in human macrophages. During intracellular growth, C. burnetii delivers bacterial proteins directly into the host cytoplasm using a Dot/Icm type IV secretion system (T4SS). Multiple T4SS effectors localize to and/or disrupt the endoplasmic reticulum (ER) and secretory transport, but their role in infection is unknown. During microbial infection, unfolded nascent proteins may exceed the folding capacity of the ER, activating the unfolded protein response (UPR) and restoring the ER to its normal physiological state. A subset of intracellular pathogens manipulates the UPR to promote survival and replication in host cells. In this study, we investigated the impact of C. burnetii infection on activation of the three arms of the UPR. An inhibitor of the UPR antagonized PV expansion in macrophages, indicating this process is needed for bacterial replication niche formation. Protein kinase RNA-like ER kinase (PERK) signaling was activated during infection, leading to increased levels of phosphorylated eukaryotic initiation factor α, which was required for C. burnetii growth. Increased production and nuclear translocation of the transcription factor ATF4 also occurred, which normally drives expression of the proapoptotic C/EBP homologous protein (CHOP). CHOP protein production increased during infection; however, C. burnetii actively prevented CHOP nuclear translocation and downstream apoptosis in a T4SS-dependent manner. The results collectively demonstrate interplay between C. burnetii and specific components of the eIF2α signaling cascade to parasitize human macrophages.