一型in vitro感染モデルを使用して、薬物動態 - 薬用インフルエンザに対するオマダシリンの特性評価

オマダシリンは、コミュニティにアクセスされた細菌性肺炎（CABP）の主要な原因の1つであるインフルエンザなど、グラム陽性および陰性の生物に対する活性を備えた新規アミノメチルシクリンです。マウスのこの種の病原性が低いため、標準マウス感染モデルを使用したH.インフルエンザに対する抗菌剤の評価は困難です。したがって、in vitro感染モデルの1つのコンパートメントを使用した24時間の用量走行研究は、濃度時間曲線（AUC）の領域の比率の大きさをMIC（AUC/MIC比の比率の大きさを特徴付けることを目的として実施されました。）5つのH.インフルエンザ分離株のパネルの有効性に関連する。MIC値が1または2 mg/リットルであるこれらの5つの分離株は、オマデシクリンの総麻薬上皮内層液（ELF）濃度時間プロファイルにさらされました。24時間のベースラインからのlog10 cfu/mlの変化と、各分離株とプールされた分離株の総エルフAUC/MIC比と、丘型モデルと非線形最小二乗回帰を使用して評価されました。0.88〜0.98の高測定係数（R2）によって証明されているように、総ドラッグELF AUC/MIC比は、各分離株とプールされた分離株のデータをよく説明しました。24時間のベースラインからの正味の細菌の停滞と1および2-LOG10 CFU/mLの減少に関連する総麻薬ELF AUC/MIC比の中央値は、それぞれ6.91、8.91、および11.1でした。これらのデータは、CABP患者の治療のために選択されたオマダシリン投与レジメン、およびH. influenzaeの感受性ブレークポイントをサポートするのに役立ちました。

Omadacycline is a novel aminomethylcycline with activity against Gram-positive and -negative organisms, including Haemophilus influenzae, which is one of the leading causes of community-acquired bacterial pneumonia (CABP). The evaluation of antimicrobial agents against H. influenzae using standard murine infection models is challenging due to the low pathogenicity of this species in mice. Therefore, 24-h dose-ranging studies using a one-compartment in vitro infection model were undertaken with the goal of characterizing the magnitude of the ratio of the area under the concentration-time curve (AUC) to the MIC (AUC/MIC ratio) associated with efficacy for a panel of five H. influenzae isolates. These five isolates, for which MIC values were 1 or 2 mg/liter, were exposed to omadacycline total-drug epithelial lining fluid (ELF) concentration-time profiles based on those observed in healthy volunteers following intravenous omadacycline administration. Relationships between change in log10 CFU/ml from baseline at 24 h and the total-drug ELF AUC/MIC ratios for each isolate and for the isolates pooled were evaluated using Hill-type models and nonlinear least-squares regression. As evidenced by the high coefficients of determination (r2) of 0.88 to 0.98, total-drug ELF AUC/MIC ratio described the data well for each isolate and the isolates pooled. The median total-drug ELF AUC/MIC ratios associated with net bacterial stasis and 1- and 2-log10 CFU/ml reductions from baseline at 24 h were 6.91, 8.91, and 11.1, respectively. These data were useful to support the omadacycline dosing regimens selected for the treatment of patients with CABP, as well as susceptibility breakpoints for H. influenzae.