カルネキシンサイクル - ERシャペロンシステムの構造的特徴

小胞体（ER）は、分泌および膜タンパク質の主要な折りたたみコンパートメントであり、N-グリコシル化タンパク質を折り畳むための特定のシャペロン系であるカルネキシンサイクルの部位です。カルネキシンサイクルの成分の最近の構造により、ERの品質制御メカニズムとタンパク質折りたたみ経路の理解が深まりました。カルネキシンサイクルでは、モノグルコシル化グリカンを運ぶタンパク質は、レクチンシャペロンカルネキシンとカルレチュリンに結合し、さまざまな機能特異的シャペロンを動員して、タンパク質のジスルフィド形成、プロリン異性化、および一般的なタンパク質折りたたみを媒介します。グルコシダーゼIIをトリミングすると、内なるグルコース残基のないグリカンは、レクチンシャペロンに結合することができなくなります。まだ適切に折りたたまれていないタンパク質の場合、酵素UDP-グルコース：糖タンパク質グルコシルトランスフェラーゼ（UGGT）は、グルコースをN-グリカンに戻すことによりチェックポイントとして作用します。これにより、誤って折りたたまれたタンパク質がカルネキシンとカルレチュリンと再アソシデートして、シャペロンを介したリフォールディングの追加ラウンドを防ぎ、ERSから出ることを防ぎます。ここでは、カルネキシンサイクルの構造研究の進捗状況をレビューします。これは、レクチンシャペロンが機能固有のシャペロンを採用する方法と、UGGTが誤って折り畳まれたタンパク質をどのように認識するかの一般的な特徴を明らかにします。

The endoplasmic reticulum (ER) is the major folding compartment for secreted and membrane proteins and is the site of a specific chaperone system, the calnexin cycle, for folding N-glycosylated proteins. Recent structures of components of the calnexin cycle have deepened our understanding of quality control mechanisms and protein folding pathways in the ER. In the calnexin cycle, proteins carrying monoglucosylated glycans bind to the lectin chaperones calnexin and calreticulin, which recruit a variety of function-specific chaperones to mediate protein disulfide formation, proline isomerization, and general protein folding. Upon trimming by glucosidase II, the glycan without an inner glucose residue is no longer able to bind to the lectin chaperones. For proteins that have not yet folded properly, the enzyme UDP-glucose:glycoprotein glucosyltransferase (UGGT) acts as a checkpoint by adding a glucose back to the N-glycan. This allows the misfolded proteins to re-associate with calnexin and calreticulin for additional rounds of chaperone-mediated refolding and prevents them from exiting the ERs. Here, we review progress in structural studies of the calnexin cycle, which reveal common features of how lectin chaperones recruit function-specific chaperones and how UGGT recognizes misfolded proteins.