CDK4/6阻害剤に対する耐性を獲得した後のER依存性の低下

背景：サイクリン依存性キナーゼ（CDK）4/6阻害剤は、エストロゲン受容体（ER）陽性ヒト表皮成長因子受容体2陰性進行乳癌の治療における有意な進歩を表しています。ただし、CDK4/6阻害剤と最適な治療オプションに対する耐性を獲得した後の変化のメカニズムはまだ確立されていません。 方法：Abemaciclib耐性細胞株は、ER発現を保持し、MCF-7乳癌細胞株に由来するER発現と活性化ER機能を保持したエストロゲン剥離耐性細胞株のモデルから確立されました。リボシリブ耐性細胞株は、以前に報告されたのと同じ方法で確立されました。 結果：アベマシクリブとリボシクリブ耐性細胞株の両方がER発現の減少を示しました。これらの細胞株では、ER転写活性が維持されました。しかし、4-ヒドロキシタモキシフェンとフルベストラントに対する感受性はほぼ完全に失われました。これらの細胞株は、ERα遺伝子変異を示さなかった。アベマシクリブ耐性細胞株は、他のCDK4/6阻害剤に対する感度が低いことを示しました。PI3K阻害剤、MTOR阻害剤、および化学療法薬に対する感受性が維持されました。 結論：ERシグナル伝達への依存は、CDK4/6阻害剤に対する後天性耐性の発生後に減少するようです。さらに、CDK4/6阻害剤耐性細胞は、他のCDK4/6阻害剤、PI3K/AKT/MTOR阻害剤療法および化学療法薬と交差耐性を獲得しました。

BACKGROUND: Cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibitors represent a significant advancement in the treatment of estrogen receptor (ER)-positive human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer. However, mechanisms of alterations after acquired resistance to CDK4/6 inhibitors and the optimal treatment options are still not established. METHODS: Abemaciclib-resistant cell lines were established from the models of estrogen deprivation-resistant cell lines which retained ER expression and activated ER function derived from MCF-7 breast cancer cell lines. Ribocilib-resistant cell lines were established in the same method as previously reported. RESULTS: Both abemaciclib- and ribociclib-resistant cell lines showed decreased ER expression. ER transcriptional activity was maintained in these cell lines; however, the sensitivity to 4-hydroxytamoxifen and fulvestrant was almost completely lost. These cell lines did not exhibit any ERα gene mutation. Abemaciclib-resistant cell lines demonstrated low sensitivity to other CDK4/6 inhibitors; sensitivities to PI3K inhibitor, mTOR inhibitor, and chemotherapeutic drugs were maintained. CONCLUSIONS: Dependence on ER signaling appears to decrease after the development of acquired resistance to CDK4/6 inhibitors. Further, CDK4/6 inhibitor-resistant cells acquired cross-resistance to other CDK4/6 inhibitors, PI3K/Akt/mTOR inhibitor therapy and chemotherapeutic drugs might serve as optimal treatment options for such breast cancers.