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悪性中皮腫（MM）は、漿液性膜の攻撃的なアスベスト関連の癌です。集中的な治療レジメンにもかかわらず、MMは主に現在の治療法に対する固有の耐性、予測マーカーの欠如と新しい貴重な分子標的のために、依然として致命的な疾患です。タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5（PRMT5）阻害は最近、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）欠損癌に対する潜在的な療法として現れました。阻害。MMのMTAP遺伝子が隣接するサイクリン依存性キナーゼ阻害剤2A（CDKN2A）遺伝子座と頻繁にコードレットされていることを考慮すると、PRMT5がこの癌タイプの治療標的を表すことができるかどうかを評価しました。通常の中皮およびMM細胞株のPRMT5発現、MTAPステータス、およびMTA含有量を評価しました。短いヘアピンRNA（shRNA）による外因性MTAと安定したPRMT5ノックダウンの投与の両方が、MTAPに誘導されたMM細胞の成長を選択的に減少させることがわかりました。また、MTAP欠損MM細胞のPRMT5ノックダウンが、細胞周期の進行に関与するE2F1標的遺伝子の発現と上皮から間葉系への移行に関与する因子の発現を減少させることも観察しました。したがって、PRMT5ターゲティングは、MTAP削除されたMMSに対する有望な新しい治療戦略を表す可能性があります。
悪性中皮腫（MM）は、漿液性膜の攻撃的なアスベスト関連の癌です。集中的な治療レジメンにもかかわらず、MMは主に現在の治療法に対する固有の耐性、予測マーカーの欠如と新しい貴重な分子標的のために、依然として致命的な疾患です。タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5（PRMT5）阻害は最近、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）欠損癌に対する潜在的な療法として現れました。阻害。MMのMTAP遺伝子が隣接するサイクリン依存性キナーゼ阻害剤2A（CDKN2A）遺伝子座と頻繁にコードレットされていることを考慮すると、PRMT5がこの癌タイプの治療標的を表すことができるかどうかを評価しました。通常の中皮およびMM細胞株のPRMT5発現、MTAPステータス、およびMTA含有量を評価しました。短いヘアピンRNA（shRNA）による外因性MTAと安定したPRMT5ノックダウンの投与の両方が、MTAPに誘導されたMM細胞の成長を選択的に減少させることがわかりました。また、MTAP欠損MM細胞のPRMT5ノックダウンが、細胞周期の進行に関与するE2F1標的遺伝子の発現と上皮から間葉系への移行に関与する因子の発現を減少させることも観察しました。したがって、PRMT5ターゲティングは、MTAP削除されたMMSに対する有望な新しい治療戦略を表す可能性があります。
Malignant mesothelioma (MM) is an aggressive asbestos-related cancer of the serous membranes. Despite intensive treatment regimens, MM is still a fatal disease, mainly due to the intrinsic resistance to current therapies and the lack of predictive markers and new valuable molecular targets. Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) inhibition has recently emerged as a potential therapy against methylthioadenosine phosphorylase (MTAP)-deficient cancers, in which the accumulation of the substrate 5'-methylthioadenosine (MTA) inhibits PRMT5 activity, thus sensitizing the cells to further PRMT5 inhibition. Considering that the MTAP gene is frequently codeleted with the adjacent cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A) locus in MM, we assessed whether PRMT5 could represent a therapeutic target also for this cancer type. We evaluated PRMT5 expression, the MTAP status and MTA content in normal mesothelial and MM cell lines. We found that both administration of exogenous MTA and stable PRMT5 knock-down, by short hairpin RNAs (shRNAs), selectively reduced the growth of MTAP-deleted MM cells. We also observed that PRMT5 knock-down in MTAP-deficient MM cells reduced the expression of E2F1 target genes involved in cell cycle progression and of factors implicated in epithelial-to-mesenchymal transition. Therefore, PRMT5 targeting could represent a promising new therapeutic strategy against MTAP-deleted MMs.
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