[コロナウイルスによって引き起こされるACE阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬および重度の急性呼吸症候群]

一部の著者は最近、SARS-Cov-2ウイルスの現在のパンデミックを考えると、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤とアンジオテンシンII受容体遮断薬（ARB）を一時的にさえ中止する必要があることを示唆しました。この提案は、ACE阻害剤とARBがヒト細胞へのSARS-COV-2ウイルスの侵入と拡散を支持する可能性があるという仮説に基づいています。ACE阻害剤とARBは、ヒト生物へのウイルス侵入の部位であるACE2受容体の発現を増加させる可能性があります。ACE2受容体は遍在していますが、2型肺細胞の細胞表面に非常に豊富です。2型肺細胞は、肺毛細血管の近くに位置し、ガス交換を促進することが知られている肺胞界面活性剤の合成の原因である小さな円筒形の肺胞細胞です。ACE阻害剤とARBの効果に対するACE2の発現の増加は、ACE2に関連するアンジオテンシン1-7およびmRNAの産生の増加によって検出できます。ACE阻害剤とARBによって誘導されるACE2の発現の増加が、最終的にSARS-COV-2ウイルスの侵入と拡散を促進する可能性があるという恐れがあります。ただし、この仮説を裏付ける臨床的証拠はありません。さらに、利用可能なデータは矛盾しており、いくつかの直感に反する調査結果は、ARBが有害ではなく有益である可能性があることを示唆しています。実際、さまざまな研究所で実施された研究では、ACE2受容体がウイルスとの相互作用の効果のためにダウンレギュレーション（つまり、ACE阻害剤とARBで何が起こるかの反対）を示すことを実証しました。動物研究では、ACE2のダウンレギュレーションは、ウイルスに感染した肺領域で一般的であると見られていますが、周囲の領域では発見されていません。これらの研究では、ウイルス誘発ACE2のダウンレギュレーションは、アンジオテンシンIIのアンジオテンシンIIをアンジオテンシンIIに分解するため）のアンジオテンシン1-7（ACE2がアンジオテンシンIIに分解されるため）の形成の減少につながります。過剰なアンジオテンシンIIは、肺機能の悪化とともに、アンジオテンシンIIレベルに直接関連する現象である肺浮腫と炎症を支持します。このような有害な影響は、実験モデルでARBによってブロックされています。上記の考慮事項に照らして、SARS-COV-2ウイルスの拡散を防止または制限することを目的として、すべての患者のACE阻害剤またはARBを中止することを提案することは、臨床的証拠に基づいていないと結論付けることは合理的です。逆に、実験的研究は、ARBがこれらの患者で有用であり、1型アンジオテンシンII受容体の阻害を介して肺の損傷を制限する可能性があることを示唆しています。この分野での対照臨床研究は熱心に待っています。このレビューでは、SARS-COV-2パンデミックの設定におけるACE阻害剤とARBの潜在的な影響に関する事実と理論について説明します。

Some Authors recently suggested that angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin II receptor blockers (ARBs) should be discontinued, even temporarily, given the current pandemic of SARS-CoV-2 virus. The suggestion is based on the hypothesis that ACE-inhibitors and ARBs may favor the entry and diffusion of SARS-CoV-2 virus into the human cells. ACE-inhibitors and ARBs may increase the expression of ACE2 receptors, which are the sites of viral entry into the human organism. ACE2 receptors are ubiquitous, although they are extremely abundant on the cell surface of type 2 pneumocytes. Type 2 pneumocytes are small cylindrical alveolar cells located in close vicinity to pulmonary capillaries and responsible for the synthesis of alveolar surfactant, which is known to facilitate gas exchanges. The increased expression of ACE2 for effect of ACE-inhibitors and ARBs can be detected by increased production of angiotensin1-7 and mRNA related to ACE2. There is the fear that the increased expression of ACE2 induced by ACE-inhibitors and ARBs may ultimately facilitate the entry and diffusion of the SARS-CoV-2 virus. However, there is no clinical evidence to support this hypothesis. Furthermore, available data are conflicting and some counter-intuitive findings suggest that ARBs may be beneficial, not harmful. Indeed, studies conducted in different laboratories demonstrated that ACE2 receptors show a down-regulation (i.e. the opposite of what would happen with ACE-inhibitors and ARBs) for effect of their interaction with the virus. In animal studies, down-regulation of ACE2 has been found as prevalent in the pulmonary areas infected by virus, but not in the surrounding areas. In these studies, virus-induced ACE2 down-regulation would lead to a reduced formation of angiotensin1-7 (because ACE2 degrades angiotensin II into angiotensin1-7) with consequent accumulation of angiotensin II. The excess angiotensin II would favor pulmonary edema and inflammation, a phenomenon directly associated with angiotensin II levels, along with worsening in pulmonary function. Such detrimental effects have been blocked by ARBs in experimental models. In the light of the above considerations, it is reasonable to conclude that the suggestion to discontinue ACE-inhibitors or ARBs in all patients with the aim of preventing or limiting the diffusion of SARS-CoV-2 virus is not based on clinical evidence. Conversely, experimental studies suggest that ARBs might be useful in these patients to limit pulmonary damage through the inhibition of type 1 angiotensin II receptors. Controlled clinical studies in this area are eagerly awaited. This review discusses facts and theories on the potential impact of ACE-inhibitors and ARBs in the setting of the SARS-CoV-2 pandemic.