ミトコンドリアエネルギー代謝に対するメチレンブルーの光力学的および直接的な作用：この光増感剤の有用で有害な効果のバランス

文献によると、メチレンブルー（MB）は、ミトコンドリアに対する親和性が高い光増感剤（PS）です。したがって、いくつかの研究がこの特徴を調査して、正常酸素条件下でのミトコンドリアアポトーシス経路に対するその光力学的効果を評価しました。特に低酸素条件下で、ミトコンドリアエネルギー代謝に対するMBの光線力学的影響に関する限られた報告のみを認識しています。したがって、この研究の目的は、低酸素条件下でのラット肝臓ミトコンドリアのエネルギー代謝に対するMBの直接的および光線力学的急性効果と、単離された灌流ラット肝臓のエネルギー代謝に関連するいくつかのパラメーターに対するその直接的な急性効果を決定することでした。MBは、光刺激やプロトン勾配形成に関係なく、ミトコンドリアに対する高い親和性を示しました。光刺激により、MBは種の生成能力が高いin vitro酸化能力を示しました。その結果、MBは脂質過酸化とタンパク質カルボニルのレベルの上昇によって証明されるように、ミトコンドリアの高分子を損傷しました。酸化促進環境の生成に加えて、MBは、グルタチオン（GSH）の枯渇の減少によって示されるように、不十分な抗酸化防御システムにもつながりました。生体エネルギー的に、MBは酸化的リン酸化の脱共役を引き起こし、複合体I、複合体II、およびF1FO-ATPシンターゼ複合体の光力学的不活性化をもたらし、したがってミトコンドリアATP生成を減少させました。理想的なPSに予想されることとは反対に、MBはミトコンドリアエネルギー代謝にかなりの暗い毒性を示しました。結果は、MBが少なくとも3つのメカニズムを介して作用したことを示しています。内側のミトコンドリア膜への直接的な損傷。酸化的リン酸化の分配;電子移動の阻害。ミトコンドリアエネルギー代謝の障害を確認すると、MBはミトコンドリアATP産生を強く阻害しました。灌流ラット肝臓では、MBは酸素消費を刺激し、ATP/ADP比を減少させ、糖新生と尿形成を阻害し、グリコーゲン分解、解糖、およびアンモニン症を刺激し、無傷の細胞でのその反対作用を完全に裏付けました。低酸素条件下でも、MBは光力学効果誘発性ミトコンドリア機能障害の可能性を秘めたPSであると結論付けることができます。しかし、MBは暗闇でもミトコンドリアのエネルギー代謝を破壊し、特定の状況で有害になる可能性のあるエネルギー関連の肝臓代謝変化を引き起こします。

According to the literature, methylene blue (MB) is a photosensitizer (PS) with a high affinity for mitochondria. Therefore, several studies have explored this feature to evaluate its photodynamic effects on the mitochondrial apoptotic pathway under normoxic conditions. We are aware only of limited reports regarding MB's photodynamic effects on mitochondrial energy metabolism, especially under hypoxic conditions. Thus, the purposes of this study were to determine the direct and photodynamic acute effects of MB on the energy metabolism of rat liver mitochondria under hypoxic conditions and its direct acute effects on several parameters linked to energy metabolism in the isolated perfused rat liver. MB presented a high affinity for mitochondria, irrespective of photostimulation or proton gradient formation. Upon photostimulation, MB demonstrated high in vitro oxidizing species generation ability. Consequently, MB damaged the mitochondrial macromolecules, as could be evidenced by the elevated levels of lipid peroxidation and protein carbonyls. In addition to generating a pro-oxidant environment, MB also led to a deficient antioxidant defence system, as indicated by the reduced glutathione (GSH) depletion. Bioenergetically, MB caused uncoupling of oxidative phosphorylation and led to photodynamic inactivation of complex I, complex II, and F1FO-ATP synthase complex, thus decreasing mitochondrial ATP generation. Contrary to what is expected for an ideal PS, MB displayed appreciable dark toxicity on mitochondrial energy metabolism. The results indicated that MB acted via at least three mechanisms: direct damage to the inner mitochondrial membrane; uncoupling of oxidative phosphorylation; and inhibition of electron transfer. Confirming the impairment of mitochondrial energy metabolism, MB also strongly inhibited mitochondrial ATP production. In the perfused rat liver, MB stimulated oxygen consumption, decreased the ATP/ADP ratio, inhibited gluconeogenesis and ureogenesis, and stimulated glycogenolysis, glycolysis, and ammoniagenesis, fully corroborating its uncoupling action in intact cells, as well. It can be concluded that even under hypoxic conditions, MB is a PS with potential for photodynamic effect-induced mitochondrial dysfunction. However, MB disrupts the mitochondrial energy metabolism even in the dark, causing energy-linked liver metabolic changes that could be harmful in specific circumstances.