Alks 4230：癌免疫療法のための細胞選択性プロファイルを改善した新規エンジニアリングIL-2融合タンパク質

背景：インターロイキン-2（IL-2）は、天然キラー（NK）細胞、エフェクターCD4+およびCD8+ T細胞、調節T細胞（Treg）を含む多数のリンパ球サブセットを刺激する能力により、免疫恒常性において極めて重要な役割を果たします。低濃度のIL-2は、Tregで優先的に発現するIL-2Rα、IL-2Rβ、および一般的なγ鎖（γC）で構成される高親和性IL-2受容体（IL-2R）を介してシグナル伝達を誘導します。メモリCD8+ T細胞およびNK細胞で発現するIL-2RβおよびγCで構成される中間親和性IL-2Rを介してシグナル伝達を誘導するには、より高い濃度のIL-2が必要です。組換えヒトIL-2（RHIL-2）は転移性黒色腫および腎細胞癌（RCC）の治療に承認されていますが、毛細血管漏れ症候群を含む有害事象は、高親和性IL-2Rとの相互作用を通じて媒介される可能性があり、その治療用途を制限します。さらに、IL-2の抗腫瘍効果は、免疫抑制Tregの優先的な拡大によって制限される可能性もあります。ALKS 4230は、中間親和性IL-2Rを持つエフェクターリンパ球を選択的に活性化するように設計されたIL-2Rαの細胞外ドメインを備えた円形透過型IL-2で構成される操作された融合タンパク質です。 結果：Alks 4230は、中間親和性IL-2Rを持つヒト細胞を活性化する際にRHIL-2に等しいものであり、高親和性IL-2Rを持つ細胞のRHIL-2よりも強力ではありませんでした。健康なドナーと進行したがん患者からの一次ヒト細胞でin vitroで観察されたように、ALKS 4230は、RHIL-2と比較してTREGの拡大を減少させ、NK細胞のより大きな活性化と拡大を誘発しました。同様に、マウスでは、Alks 4230処理により、Tregsを拡張または活性化しなかった用量でのNK細胞と記憶表現型CD8+ T細胞のより大きな拡大が刺激されました。ALKS 4230治療は、腫瘍壊死因子アルファ、インターロイキン-6、およびRHIL-2と比較してインターフェロンガンマを含む炎症誘発性サイトカインのレベルが有意に低いことを誘導しました。さらに、ALKS 4230は、マウスB16F10肺腫瘍モデルで優れた抗腫瘍効果を示しました。ここでは、同等の抗腫瘍効果を達成しながら、ALKS 4230が投与スケジュールと投与スケジュールの複数の経路を介して投与できます。 結論：ALKS 4230は、マウスの抗腫瘍効果の改善と毒性の指標の改善と、マウスのRHIL-2と比較して毒性の指標を改善することをもたらし、ALKS 4230を示しました。これらのデータは、ALKS 4230が新しい癌免疫療法としての可能性を強調しており、そのため、分子は臨床的に評価されています。

BACKGROUND: Interleukin-2 (IL-2) plays a pivotal role in immune homeostasis due to its ability to stimulate numerous lymphocyte subsets including natural killer (NK) cells, effector CD4+ and CD8+ T cells, and regulatory T cells (Tregs). Low concentrations of IL-2 induce signaling through the high-affinity IL-2 receptor (IL-2R) comprised of IL-2Rα, IL-2Rβ, and common γ chain (γc), preferentially expressed on Tregs. Higher concentrations of IL-2 are necessary to induce signaling through the intermediate-affinity IL-2R, composed of IL-2Rβ and γc, expressed on memory CD8+ T cells and NK cells. Recombinant human IL-2 (rhIL-2) is approved for treatment of metastatic melanoma and renal cell carcinoma (RCC), but adverse events including capillary leak syndrome, potentially mediated through interaction with the high-affinity IL-2R, limit its therapeutic use. Furthermore, antitumor efficacy of IL-2 may also be limited by preferential expansion of immunosuppressive Tregs. ALKS 4230 is an engineered fusion protein comprised of a circularly-permuted IL-2 with the extracellular domain of IL-2Rα, designed to selectively activate effector lymphocytes bearing the intermediate-affinity IL-2R. RESULTS: ALKS 4230 was equipotent to rhIL-2 in activating human cells bearing the intermediate-affinity IL-2R, and less potent than rhIL-2 on cells bearing the high-affinity IL-2R. As observed in vitro with primary human cells from healthy donors and advanced cancer patients, ALKS 4230 induced greater activation and expansion of NK cells with reduced expansion of Tregs relative to rhIL-2. Similarly, in mice, ALKS 4230 treatment stimulated greater expansion of NK cells and memory-phenotype CD8+ T cells at doses that did not expand or activate Tregs. ALKS 4230 treatment induced significantly lower levels of proinflammatory cytokines, including tumor necrosis factor alpha, interleukin-6, and interferon gamma relative to rhIL-2. Furthermore, ALKS 4230 exhibited superior antitumor efficacy in the mouse B16F10 lung tumor model, where ALKS 4230 could be administered via multiple routes of administration and dosing schedules while achieving equivalent antitumor efficacy. CONCLUSIONS: ALKS 4230 exhibited enhanced pharmacokinetic and selective pharmacodynamic properties resulting in both improved antitumor efficacy and lower indices of toxicity relative to rhIL-2 in mice. These data highlight the potential of ALKS 4230 as a novel cancer immunotherapy, and as such, the molecule is being evaluated clinically.