転写調節因子としてのP27：発達と癌における新しい役割

P27は、サイクリン-CDKを結合して阻害して細胞周期を阻止します。P27は、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）阻害作用とは無関係に、細胞の移動や開発を含む他のプロセスも調節しています。P27は、P27をコードする遺伝子CdKN1Bをコードする遺伝子の変異的不活性化の非定型腫瘍抑制装置または変異の不活性化であり、ヒト癌ではまれです。P27は、腫瘍抑制と発癌性の両方の役割を果たすことができるため、癌で完全に失われることはめったにありません。最近まで、パラダイムは、発癌性の規制緩和が、過剰なp27タンパク質分解による成長拘束の喪失またはPI3Kを介したC末端P27リン酸化による発癌性の機能のいずれかに起因するということでした。癌では、C末端のリン酸化はp27タンパク質間相互作用を変化させ、p27をCdk阻害剤から癌遺伝子にシフトします。最近のデータは、P27が転写を調節し、CJUNの転写コアギュレーターとして機能することを示しています。C末端P27リン酸化は、発癌経路を駆動し、分化プログラムを抑制するために、標的遺伝子へのp27-cjunの動員と作用を増加させます。このレビューは、P27による転写調節が癌における作用をどのように照らすかを重視して、移動、侵入、発達、および遺伝子発現におけるP27の非標準的なCDK非依存性機能に焦点を当てています。P27関連の転写複合体がどのように調節されるかをよりよく理解することで、分化と成長制御の間の界面で新しい治療標的を特定する可能性があります。

p27 binds and inhibits cyclin-CDK to arrest the cell cycle. p27 also regulates other processes including cell migration and development independent of its cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitory action. p27 is an atypical tumor suppressor-deletion or mutational inactivation of the gene encoding p27, CDKN1B, is rare in human cancers. p27 is rarely fully lost in cancers because it can play both tumor suppressive and oncogenic roles. Until recently, the paradigm was that oncogenic deregulation results from either loss of growth restraint due to excess p27 proteolysis or from an oncogenic gain of function through PI3K-mediated C-terminal p27 phosphorylation, which disrupts the cytoskeleton to increase cell motility and metastasis. In cancers, C-terminal phosphorylation alters p27 protein-protein interactions and shifts p27 from CDK inhibitor to oncogene. Recent data indicate p27 regulates transcription and acts as a transcriptional coregulator of cJun. C-terminal p27 phosphorylation increases p27-cJun recruitment to and action on target genes to drive oncogenic pathways and repress differentiation programs. This review focuses on noncanonical, CDK-independent functions of p27 in migration, invasion, development, and gene expression, with emphasis on how transcriptional regulation by p27 illuminates its actions in cancer. A better understanding of how p27-associated transcriptional complexes are regulated might identify new therapeutic targets at the interface between differentiation and growth control.