RUNX3の過剰発現はRUNX1を抑制してMyelodySplastic症候群の変換を促進します

Runxファミリー転写因子であるRunx3は、通常の造血を調節し、ヒトおよびマウスのさまざまな腫瘍の腫瘍抑制因子として機能します。しかし、新たな研究では、骨髄異性症候群（MDS）患者のサブセットの造血幹細胞（HSPC）におけるRunx3の発現の増加が、より悪い結果を示す結果を実証しており、血液学的悪性の病因におけるRunx3の発癌機能を示唆しています。in vivoでのMDSの病因におけるRunx3の発癌機能を解明するために、患者のMDSの特徴的なPancytopeniaおよびDyplastic Blood細胞を使用して、Runx3発現、Tet2欠損マウスモデルを生成しました。RUNX3発現細胞は、CEBPAやCSF1Rなどの重要な腫瘍抑制因子を含む、正常細胞および悪性細胞のHemaotpoiesisの重要な調節因子であるRunx1の発現レベルを著しく抑制しました。runx3はこれらの遺伝子を結合し、Tet2欠損細胞のRunx1結合領域をリモデル化しました。Runx3の過剰発現は、Runx1の転写機能を阻害し、TET2の非存在下でMDSの発生を促進するために造血の妥協を阻害し、Runx3が癌遺伝子であることを示しています。さらに、Runx3の過剰発現は、Myc標的遺伝子の転写を活性化し、Myc-Maxヘテロ二量体化の阻害に敏感になった細胞をレンダリングしました。まとめて、これらの結果は、Runx3の過剰発現が、MDSの変換を促進するためにTet2欠損幹細胞の細胞機能と転写プログラムの細胞機能に発癌性の影響を及ぼすメカニズムを明らかにしています。重要性：この研究では、骨髄異形成症候群の変換を促進する際の転写因子Runx3の発癌性効果を定義し、RUNX3を治療介入の潜在的な標的として強調しています。

RUNX3, a RUNX family transcription factor, regulates normal hematopoiesis and functions as a tumor suppressor in various tumors in humans and mice. However, emerging studies have documented increased expression of RUNX3 in hematopoietic stem/progenitor cells (HSPC) of a subset of patients with myelodysplastic syndrome (MDS) showing a worse outcome, suggesting an oncogenic function for RUNX3 in the pathogenesis of hematologic malignancies. To elucidate the oncogenic function of RUNX3 in the pathogenesis of MDS in vivo, we generated a RUNX3-expressing, Tet2-deficient mouse model with the pancytopenia and dysplastic blood cells characteristic of MDS in patients. RUNX3-expressing cells markedly suppressed the expression levels of Runx1, a critical regulator of hemaotpoiesis in normal and malignant cells, as well as its target genes, which included crucial tumor suppressors such as Cebpa and Csf1r. RUNX3 bound these genes and remodeled their Runx1-binding regions in Tet2-deficient cells. Overexpression of RUNX3 inhibited the transcriptional function of Runx1 and compromised hematopoiesis to facilitate the development of MDS in the absence of Tet2, indicating that RUNX3 is an oncogene. Furthermore, overexpression of RUNX3 activated the transcription of Myc target genes and rendered cells sensitive to inhibition of Myc-Max heterodimerization. Collectively, these results reveal the mechanism by which RUNX3 overexpression exerts oncogenic effects on the cellular function of and transcriptional program in Tet2-deficient stem cells to drive the transformation of MDS. SIGNIFICANCE: This study defines the oncogenic effects of transcription factor RUNX3 in driving the transformation of myelodysplastic syndrome, highlighting RUNX3 as a potential target for therapeutic intervention.