duohexabody-CD37®、B細胞悪性腫瘍の潜在的な療法としてFCを介した六マイア化を強化した新規の二極抗体抗体

テトラスパニンCD37は最近、B細胞悪性腫瘍の治療目標として新たな関心を受けています。補体依存性細胞毒性（CDC）は血液癌細胞を殺すための強力なFCを介したエフェクター機能ですが、CD37特異的抗体は一般にCDCの誘導因子が不十分です。CDCを強化するために、E430G変異をヒト化CD37モノクローナルIgG1抗体に導入して、細胞表面抗原結合後の分子間FC-FC相互作用を通じてより効率的なIgGヘキサマー形成を促進しました。CD37（二流）上の2つの非重複したエピトープを標的とするE430Gヘキサアマー化エピトープを備えた二重特異的CD37抗体であるDuoexabody-CD37は、他のCD37抗体バリエーションと比較して、患者の耐性のあるCHRONICで特に評価された他のCD37抗体バリエーションと比較して強力で優れたCDC活性を実証しました。リンパ球性白血病細胞。優れたCDC効力は、デュアルエピトープターゲティングと組み合わせてE430G変異によって媒介されるIgGヘキサマージョン化の強化に起因していました。duohexabody-CD37の作用メカニズムは、in vitroで効率的な抗体依存性細胞毒性および抗体依存性細胞食作用をさらに誘導できるため、多面的であることが示されました。最後に、in vivoでの強力な抗腫瘍活性が、異なるB細胞悪性剤サブタイプの細胞株および患者由来の異種移植モデルで観察されました。これらの励ましの前臨床結果は、DuoHexabody-CD37（Gen3009）がヒトB細胞悪性腫瘍の治療のための潜在的な治療抗体として機能する可能性があることを示唆しています。

Tetraspanin CD37 has recently received renewed interest as a therapeutic target for B-cell malignancies. Although complement-dependent cytotoxicity (CDC) is a powerful Fc-mediated effector function for killing hematological cancer cells, CD37-specific antibodies are generally poor inducers of CDC. To enhance CDC, the E430G mutation was introduced into humanized CD37 monoclonal IgG1 antibodies to drive more efficient IgG hexamer formation through intermolecular Fc-Fc interactions after cell surface antigen binding. DuoHexaBody-CD37, a bispecific CD37 antibody with the E430G hexamerization-enhancing mutation targeting two non-overlapping epitopes on CD37 (biparatopic), demonstrated potent and superior CDC activity compared to other CD37 antibody variants evaluated, in particular ex vivo in patient-derived chronic lymphocytic leukemia cells. The superior CDC potency was attributed to enhanced IgG hexamerization mediated by the E430G mutation in combination with dual epitope targeting. The mechanism of action of DuoHexaBody-CD37 was shown to be multifaceted, as it was additionally capable of inducing efficient antibody-dependent cellular cytotoxicity and antibody-dependent cellular phagocytosis in vitro. Finally, potent anti-tumor activity in vivo was observed in cell line- and patient-derived xenograft models from different B-cell malignancy subtypes. These encouraging preclinical results suggest that DuoHexaBody-CD37 (GEN3009) may serve as a potential therapeutic antibody for the treatment of human B-cell malignancies.