スペルミンオキシダーゼはヘリコバクターピロリ誘発性胃炎症、DNA損傷、発がん性シグナル伝達を媒介します

ヘリコバクターピロリ感染は、世界中の癌死亡の3番目の主要原因である胃癌の発症の主な危険因子です。H.ピロリは、人間の胃粘膜を定着させ、何十年も続きます。炎症反応は感染を除去するのに効果的ではなく、胃腺癌を引き起こす可能性のある疾患の進行につながります。ポリアミンは、ピロリに対する宿主反応の調節因子であり、ポリアミンのスペルミンをスペルミジンとH2O2にメタボリット化するスペルミンオキシダーゼ（SMOX）がヒト胃癌リスクの増加と関連していることを示しました。現在、SMOXの役割に直接対処するために分子アプローチを使用し、SMOX欠損マウスが胃スケルミジンレベルとH.ピロリ誘発性炎症の有意な減少を示すことを実証しています。プロテオミクス分析により、癌はSMOX - / - 胃オルガノイドで最も有意に変化した機能経路であることが明らかになりました。さらに、感染した野生型動物や胃動物と比較して、H。pyloriに感染したSmox - / - マウスまたは胃オルガノイドでは、DNA損傷とβ-カテニンの活性化も少なかった。Smoxとβ-カテニンの活性化との間のリンクは、新規Smox阻害剤で処理されたヒト胃オルガノイドで確認されました。これらの発見は、Smoxが炎症、DNA損傷、およびβ-カテニンシグナル伝達の活性化を引き起こすことにより、H。pylori誘発発癌を促進することを示しています。

Helicobacter pylori infection is the main risk factor for the development of gastric cancer, the third leading cause of cancer death worldwide. H. pylori colonizes the human gastric mucosa and persists for decades. The inflammatory response is ineffective in clearing the infection, leading to disease progression that may result in gastric adenocarcinoma. We have shown that polyamines are regulators of the host response to H. pylori, and that spermine oxidase (SMOX), which metabolizes the polyamine spermine into spermidine plus H2O2, is associated with increased human gastric cancer risk. We now used a molecular approach to directly address the role of SMOX, and demonstrate that Smox-deficient mice exhibit significant reductions of gastric spermidine levels and H. pylori-induced inflammation. Proteomic analysis revealed that cancer was the most significantly altered functional pathway in Smox-/- gastric organoids. Moreover, there was also less DNA damage and β-catenin activation in H. pylori-infected Smox-/- mice or gastric organoids, compared to infected wild-type animals or gastroids. The link between SMOX and β-catenin activation was confirmed in human gastric organoids that were treated with a novel SMOX inhibitor. These findings indicate that SMOX promotes H. pylori-induced carcinogenesis by causing inflammation, DNA damage, and activation of β-catenin signaling.