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背景：結核菌（MTB）の耐性および再利用された抗結核剤に対する耐性の遺伝的理解の改善は、迅速な分子診断の開発に役立つ可能性があります。 方法：Prismaガイドラインを順守して、2018年3月に、自発的耐性の進化と/または対立遺伝子交換実験の前後にシーケンスと表現型を介して耐性を暗示する研究の系統的レビューを実施しました。私たちは、新しい薬物ベダキリン、デラマニド、プレチマニド、および再利用された薬物クロファジミンとリネゾリドに焦点を当てました。これらの薬物にさらされていない患者から分離された1373の多様なコントロールMTB全体のゲノムのデータベースを使用して、遺伝子型と表現型の関連をさらに評価しました。 結果：2112の論文のうち、54は選択基準を満たしました。これらの研究は、遺伝子ATPE、MMPR、PEPQ、RV1979C、FGD1、FBIABCおよびDDNの277の変異と、5つの薬物のうち1つ以上に対する耐性との関連を特徴付けました。ベダキリン、クロファジミン、リネゾリド、デラマイド、プレチマン酸耐性の最も頻繁な突然変異は、ATPE A63P、ヌクレオチド192-198、RPLC C154R、DDN W88*およびDDN S11*のMMPRフレームシフトでした。MMPRホモポリマー領域ヌクレオチド192-198のフレーミフトは、ベダキリンまたはクロファジミンに事前にさらされることなく、対照分離株の52/1373（4％）で同定されました。5つの薬物のうち1つ以上に耐性のある分離株の59/519（11％）は、表現型耐性を説明する突然変異を欠いていました。 結論：この系統的レビューは、リネゾリド耐性検出のための分子法の使用をサポートしています。非必須遺伝子を含む耐性メカニズムは、ベダキリンとニトロイミダゾール耐性の分子診断に挑戦する多様な変異を示しています。これらの薬物には、短期的には、表現型と遺伝子型の監視が組み合わされています。
背景：結核菌（MTB）の耐性および再利用された抗結核剤に対する耐性の遺伝的理解の改善は、迅速な分子診断の開発に役立つ可能性があります。 方法：Prismaガイドラインを順守して、2018年3月に、自発的耐性の進化と/または対立遺伝子交換実験の前後にシーケンスと表現型を介して耐性を暗示する研究の系統的レビューを実施しました。私たちは、新しい薬物ベダキリン、デラマニド、プレチマニド、および再利用された薬物クロファジミンとリネゾリドに焦点を当てました。これらの薬物にさらされていない患者から分離された1373の多様なコントロールMTB全体のゲノムのデータベースを使用して、遺伝子型と表現型の関連をさらに評価しました。 結果：2112の論文のうち、54は選択基準を満たしました。これらの研究は、遺伝子ATPE、MMPR、PEPQ、RV1979C、FGD1、FBIABCおよびDDNの277の変異と、5つの薬物のうち1つ以上に対する耐性との関連を特徴付けました。ベダキリン、クロファジミン、リネゾリド、デラマイド、プレチマン酸耐性の最も頻繁な突然変異は、ATPE A63P、ヌクレオチド192-198、RPLC C154R、DDN W88*およびDDN S11*のMMPRフレームシフトでした。MMPRホモポリマー領域ヌクレオチド192-198のフレーミフトは、ベダキリンまたはクロファジミンに事前にさらされることなく、対照分離株の52/1373（4％）で同定されました。5つの薬物のうち1つ以上に耐性のある分離株の59/519（11％）は、表現型耐性を説明する突然変異を欠いていました。 結論：この系統的レビューは、リネゾリド耐性検出のための分子法の使用をサポートしています。非必須遺伝子を含む耐性メカニズムは、ベダキリンとニトロイミダゾール耐性の分子診断に挑戦する多様な変異を示しています。これらの薬物には、短期的には、表現型と遺伝子型の監視が組み合わされています。
BACKGROUND: Improved genetic understanding of Mycobacterium tuberculosis (MTB) resistance to novel and repurposed anti-tubercular agents can aid the development of rapid molecular diagnostics. METHODS: Adhering to PRISMA guidelines, in March 2018, we performed a systematic review of studies implicating mutations in resistance through sequencing and phenotyping before and/or after spontaneous resistance evolution, as well as allelic exchange experiments. We focused on the novel drugs bedaquiline, delamanid, pretomanid and the repurposed drugs clofazimine and linezolid. A database of 1373 diverse control MTB whole genomes, isolated from patients not exposed to these drugs, was used to further assess genotype-phenotype associations. RESULTS: Of 2112 papers, 54 met the inclusion criteria. These studies characterized 277 mutations in the genes atpE, mmpR, pepQ, Rv1979c, fgd1, fbiABC and ddn and their association with resistance to one or more of the five drugs. The most frequent mutations for bedaquiline, clofazimine, linezolid, delamanid and pretomanid resistance were atpE A63P, mmpR frameshifts at nucleotides 192-198, rplC C154R, ddn W88* and ddn S11*, respectively. Frameshifts in the mmpR homopolymer region nucleotides 192-198 were identified in 52/1373 (4%) of the control isolates without prior exposure to bedaquiline or clofazimine. Of isolates resistant to one or more of the five drugs, 59/519 (11%) lacked a mutation explaining phenotypic resistance. CONCLUSIONS: This systematic review supports the use of molecular methods for linezolid resistance detection. Resistance mechanisms involving non-essential genes show a diversity of mutations that will challenge molecular diagnosis of bedaquiline and nitroimidazole resistance. Combined phenotypic and genotypic surveillance is needed for these drugs in the short term.
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