アルギニンコドンの使用のバイアスは、遺伝的疾患リスクと相関しています

目的：高頻度のハイパーミュート可能なCGN（CGG、CGA、CGC、CGU）のアルギニンコドンの持続性は、これらの部位での負の選択的圧力の可能性を示唆し、アルギニンコドンの使用はヒト疾患遺伝子の予測指標になる可能性があります。 方法：すべての標準的なエンセンブタンパク質コード遺伝子転写産物からのアルギニンコドン（CGN、AGG、AGA）を分析してから、ヒト疾患関連のある遺伝子の有無およびGNOMAD制約メトリックとCGNコドンの頻度を比較しました。 結果：遺伝子の総アルギニンコドン数の間のCGNコドンの頻度は、ASDに関連していない遺伝子と比較して、症候性自閉症スペクトラム障害（ASD）に関連する遺伝子で高かった。どちらの分類に一致しないコントロール遺伝子と支配的または劣性として注釈が付けられた遺伝子の比較は、CGNコドン周波数の進行性の増加を明らかにしました。さらに、CGN頻度は、機能喪失不耐性（PLI）スコアの遺伝子の確率と正の相関があり、機能喪失およびミスセンスバリアントの両方の観察された予想比と負の相関がありました。 結論：我々の発見は、AGGやAGAではなくCGNアルギニンコドンを利用している遺伝子は、特に支配的な表現型について、単一遺伝子障害の根底にあり、したがってヒト遺伝疾患の研究の候補遺伝子を構成する可能性が高いことを示しています。

PURPOSE: The persistence of hypermutable CGN (CGG, CGA, CGC, CGU) arginine codons at high frequency suggests the possibility of negative selective pressure at these sites and that arginine codon usage could be a predictive indicator of human disease genes. METHODS: We analyzed arginine codons (CGN, AGG, AGA) from all canonical Ensembl protein coding gene transcripts before comparing the frequency of CGN codons between genes with and without human disease associations and with gnomAD constraint metrics. RESULTS: The frequency of CGN codons among a gene's total arginine codon count was higher in genes linked to syndromic autism spectrum disorder (ASD) compared with genes not associated with ASD. A comparison of genes annotated as dominant or recessive with control genes not matching either classification revealed a progressive increase in CGN codon frequency. Moreover, CGN frequency was positively correlated with a gene's probability of loss-of-function intolerance (pLI) score and negatively correlated with observed-over-expected ratios for both loss-of-function and missense variants. CONCLUSION: Our findings indicate that genes utilizing CGN arginine codons rather than AGG or AGA are more likely to underlie single-gene disorders, particularly for dominant phenotypes, and thus constitute candidate genes for the study of human genetic disease.