γ-アルキル修飾ヌクレオシド三リン酸のプロドラッグ：HIV逆転写酵素の改善された阻害

ヌクレオシド三リン酸プロドラッグの発生は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を適用する1つの選択肢です。本明細書では、γ-リン酸が親リン酸アルキル残基、およびこれらのγ-アルキル修飾D4TPSのアシロキシベンジルプロドラッグによって共有共有化されたD4TTP類似体の合成と評価を報告し、γ-アルキル-D4TPの供給を目的として、これらのγ-アルキル修飾D4TTPSのアシロキシベンジルプロドラッグを報告します。セル。γ-アルキル-D4TTPの選択的形成は、エステラーゼおよびCD4+細胞抽出物で証明されました。D4TTPとは対照的に、γ-アルキル-D4TTPは脱リン酸化に対して非常に安定していることが判明しました。HIV逆転写酵素（RT）およびDNA-ポリメラーゼα、βまたはγによるプライマー伸長アッセイは、γ-アルキル-D4TTPがHIV-RTのみの基質であることを示しました。抗ウイルスアッセイでは、化合物は、チミジン - キナーゼ欠損T細胞培養（CEM/TK-）において、HIV-1およびHIV-2の非常に強力な阻害剤でした。したがって、このようなγ-アルキルヌクレオシドトリン酸塩の細胞内送達は、ウイルス感染細胞で作用する可能性のあるウイルスポリメラーゼに対するより高い選択性を持つヌクレオシドトリン酸を潜在的に引き起こす可能性があります。

The development of nucleoside triphosphate prodrugs is one option to apply nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Herein, we report the synthesis and evaluation of d4TTP analogues, in which the γ-phosphate was modified covalently by lipophilic alkyl residues, and acyloxybenzyl prodrugs of these γ-alkyl-modified d4TTPs, with the aim of delivering of γ-alkyl-d4TTP into cells. Selective formation of γ-alkyl-d4TTP was proven with esterase and in CD4+ -cell extracts. In contrast to d4TTP, γ-alkyl-d4TTPs proved highly stable against dephosphorylation. Primer extension assays with HIV reverse transcriptase (RT) and DNA-polymerases α, β or γ showed that γ-alkyl-d4TTPs were substrates for HIV-RT only. In antiviral assays, compounds were highly potent inhibitors of HIV-1 and HIV-2 also in thymidine-kinase-deficient T-cell cultures (CEM/TK- ). Thus, the intracellular delivery of such γ-alkyl-nucleoside triphosphates may potentially lead to nucleoside triphosphates with a higher selectivity towards the viral polymerase that can act in virus-infected cells.