新規のモノおよびビスインドール誘導体の合成および細胞毒性活性：海洋アルカロイドノルトペンテンの類似体

背景：海洋は地球の表面の70％以上をカバーしており、これは生物圏の95％以上を表しています。したがって、海洋は、アルカロイドなどの構造的にユニークな生物活性代謝産物を生成する海綿、アジディアン、ブリョゾーン、軟体動物、特に海綿、ブリョゾーン、軟体動物を提供します。海洋アルカロイドの生物活性足場は、ヒト癌細胞株に対して細胞毒性活性を示します。 目的：コアイミダゾール環の構造修飾とサイドインドールリングの1つを介して細胞毒性剤として、海洋アルカロイドノルトペンテンの類似体を細胞毒性剤として調製する。 方法：イミダゾール環をピラゾール、ピリド[2,3-d]ピリミジノン、ピリジンリングに置き換えた4つのシリーズのノルトペンテン類似体が合成されました。さらに、サイドインドールリングの1つは、置換フェニル部分に置き換えられました。標的化合物は、HCT-116細胞線に対するin vitro細胞毒性活性についてテストされ、最も強力な化合物は、HCT-116細胞周期の進行に対するその効果に関するさらなる調査を受けました。 結果：合成化合物の細胞毒性スクリーニングは、ビスインドリルピリジン酸塩炭素剤8a-dがIC50 =2.6-8.8μmで最も強力な細胞毒性活性を示したことを明らかにしました。化合物8Cは、フローサイトメトリー分析によってさらにテストされ、HCT-116細胞周期の進行に対する効果を調査し、その抗増殖効果を示しました。 結論：海洋由来のビスインドールアルカロイド（ノルトペンテン）は、インドールベースの抗腫瘍剤の新しいクラスとして登場しました。新しい類似体の設計には、より選択的で強力な細胞毒性剤を得るために、いくつかの修正が含まれていました。ピリジンコアを持つインドール誘導体は、ピリド[2,3-d]ピリミジン-4（1H） - 1つの部分を含むものよりも強力な細胞毒性活性を示しました。

BACKGROUND: The oceans cover more than 70% of the earth's surface, which represents over 95% of the biosphere. Therefore, oceans provide a wealth of marine invertebrates, especially sponges, ascidians, bryozoans and molluscs that produce structurally unique bioactive metabolites such as alkaloids. The bioactive scaffolds of marine alkaloids exhibit cytotoxic activities against human cancer cell lines. OBJECTIVE: To prepare analogues of the marine alkaloid nortopsentin [having 2,4-bis(3'- indolyl)imidazole scaffold] as cytotoxic agents via structural modification of the core imidazole ring and one of the side indole rings. METHODS: Four series of nortopsentin analogues were synthesized in which the imidazole ring was replaced by pyrazole, pyrido[2,3-d]pyrimidinone and pyridine rings. Furthermore, one of the side indole rings was replaced by substituted phenyl moiety. The target compounds were tested for their in vitro cytotoxic activity against HCT-116 cell-line and the most potent compound was subjected to further investigation on its effect on HCT-116 cell cycle progression. RESULTS: The cytotoxic screening of the synthesized compounds revealed that bis-indolylpyridinedicarbonitriles 8a-d exhibited the most potent cytotoxic activity with IC50=2.6-8.8 μM. Compound 8c was further tested by flow cytometry analysis to explore its effect on HCT-116 cell cycle progression that, in turn, indicated its anti-proliferative effect. CONCLUSION: Marine-derived bis-indole alkaloids (nortopsentins) have emerged as a new class of indole-based antitumor agents. The design of new analogues involved several modifications in order to obtain more selective and potent cytotoxic agents. Indole derivatives bearing a pyridine core displayed more potent cytotoxic activity than those containing pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(1H)-one moiety.