ALSおよび軸索遺伝性神経障害遺伝子のまれなバリアントの負担は、ALSの生存に影響します。

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の遺伝的構造は不完全に理解されていますが、最近の発見は、多段階の病因プロセスと一致するALSの遺伝の複雑なモデルを示唆しています。したがって、私たちの研究の目的は、標的次の世代シーケンス（NGS）分析を使用して、ALSのアーキテクチャをさらに探索することです。これは、運動ニューロン疾患（MND）関連遺伝子を豊かにします。進行率を含む疾患の発現が、複数のまれな遺伝子変異体の組み合わせによって影響を受ける可能性があるかどうかを調査するために。家族性と散発性ALの両方を持つ83人の患者のイタリアのコホートで29の遺伝子を分析しました。全体として、17の異なる遺伝子で43のまれなバリアントを検出し、ALS患者の43.4％が調査対象の遺伝子の少なくとも1つにバリアントを抱いていることがわかりました。注目すべきことに、バリアントの27.9％が他のMNDおよびHMN関連遺伝子で特定されました。さらに、患者の17％で複数の遺伝子変異体が同定されました。まれなバリアントの負担は、生存率の低下とキングステージ4に到達する時間、つまり、既知の既知の既知の既知の機械的換気（NIMV）の位置決めまたは非侵襲的な機械的換気（NIMV）の開始の必要性に到達する時間に関連しています。負の予後因子。私たちのデータは、まれなバリアントの負担が疾患の多段階モデルで役割を果たすことができ、ネガティブな予後効果を発揮できるという仮説を支持するALSの分子基盤のより良い理解に貢献します。さらに、ALSの遺伝的景観は、HMNやCMT2などの末梢軸索の変性疾患に伝統的に関与している他のMND関連遺伝子にさらに拡張します。

Although the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is incompletely understood, recent findings suggest a complex model of inheritance in ALS, which is consistent with a multistep pathogenetic process. Therefore, the aim of our work is to further explore the architecture of ALS using targeted next generation sequencing (NGS) analysis, enriched in motor neuron diseases (MND)-associated genes which are also implicated in axonal hereditary motor neuropathy (HMN), in order to investigate if disease expression, including the progression rate, could be influenced by the combination of multiple rare gene variants. We analyzed 29 genes in an Italian cohort of 83 patients with both familial and sporadic ALS. Overall, we detected 43 rare variants in 17 different genes and found that 43.4% of the ALS patients harbored a variant in at least one of the investigated genes. Of note, 27.9% of the variants were identified in other MND- and HMN-associated genes. Moreover, multiple gene variants were identified in 17% of the patients. The burden of rare variants is associated with reduced survival and with the time to reach King stage 4, i.e., the time to reach the need for percutaneous endoscopic gastrostomy (PEG) positioning or non-invasive mechanical ventilation (NIMV) initiation, independently of known negative prognostic factors. Our data contribute to a better understanding of the molecular basis of ALS supporting the hypothesis that rare variant burden could play a role in the multistep model of disease and could exert a negative prognostic effect. Moreover, we further extend the genetic landscape of ALS to other MND-associated genes traditionally implicated in degenerative diseases of peripheral axons, such as HMN and CMT2.