微生物叢由来の酪酸塩は、アクチン関連タンパク質シナプトポジンの調節を通じて腸の恒常性を動的に調節します

腸粘膜は、数兆個の管腔微生物と動的バランスで存在します。粘膜炎症や炎症性腸疾患（IBD）などの疾患で一般的に観察される腸上皮バリアの破壊は、しばしば酸素症に関連しており、特に酪酸などの短鎖脂肪酸（SCFA）を産生する種の減少。微生物叢由来の因子が腸の恒常性の全体的な維持にどの程度寄与するかは不明のままです。初期の研究により、酪酸は上皮バリア機能と創傷治癒を選択的に促進することが明らかになりました。酪酸がこれらの上皮反応に寄与する特定のメカニズムを定義することを目指しました。公平なプロファイリングアプローチに導かれ、アクチン結合タンパク質シナプトポジン（Synpo）の支配的な調節を特定しました。この研究の拡張は、腸上皮バリア機能と創傷治癒におけるシンポの役割を明らかにしました。Synpoは、腸上皮タイト接合部とF-アクチンストレス繊維内に局在しており、障壁の完全性と細胞の運動性にとって重要です。他のSCFAではなく、酪酸塩は、おそらくヒストン脱アセチルゼ阻害を含むメカニズムを介して上皮細胞株とマウス結腸腸内で誘発されました。さらに、微生物叢の枯渇は、酪酸補充で救助されたマウス結腸のシンポの発現を廃止しました。シンポ欠損マウスの研究では、デキストラン硫酸ナトリウム大腸​​炎モデルの悪化した疾患感受性と腸透過性の増加が示されました。これらの発見は、腸の恒常性のシンポの調節された発現において、微生物叢とその生成物、特に酪酸の重要な役割を確立し、微生物叢由来の酪酸とバリアの回復の間の直接的な機械的リンクを明らかにします。

The intestinal mucosa exists in dynamic balance with trillions of luminal microbes. Disruption of the intestinal epithelial barrier, commonly observed in mucosal inflammation and diseases such as inflammatory bowel diseases (IBDs), is often associated with dysbiosis, particularly decreases in species producing short-chain fatty acids (SCFAs), such as butyrate. It remains unclear to what extent microbiota-derived factors contribute to the overall maintenance of intestinal homeostasis. Initial studies revealed that butyrate selectively promotes epithelial barrier function and wound healing. We aimed to define the specific mechanism(s) through which butyrate contributes to these epithelial responses. Guided by an unbiased profiling approach, we identified the dominant regulation of the actin-binding protein synaptopodin (SYNPO). Extensions of this work revealed a role for SYNPO in intestinal epithelial barrier function and wound healing. SYNPO was localized to the intestinal epithelial tight junction and within F-actin stress fibers where it is critical for barrier integrity and cell motility. Butyrate, but not other SCFAs, induced SYNPO in epithelial cell lines and murine colonic enteroids through mechanisms possibly involving histone deacetylase inhibition. Moreover, depletion of the microbiota abrogated expression of SYNPO in the mouse colon, which was rescued with butyrate repletion. Studies in Synpo-deficient mice demonstrated exacerbated disease susceptibility and increased intestinal permeability in a dextran sulfate sodium colitis model. These findings establish a critical role for the microbiota and their products, specifically butyrate, in the regulated expression of SYNPO for intestinal homeostasis and reveal a direct mechanistic link between microbiota-derived butyrate and barrier restoration.