N-アルキル-2- [4-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]ヒドラジン-1-カルボキサミドとその類似体：合成とマルチカルゲットの生物学的活性

isosterismの概念に基づいて、潜在的な抗菌剤および酵素阻害剤として、相同n-アルキル-2- [4-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]ヒドラジン-1-カルボキサミド（C1からC18）を設計および合成しました。それらは、3つの合成アプローチによって4-（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドから得られ、スペクトル法によって特徴付けられました。誘導体は、エルマンの方法を介してアセチルコリンエステラーゼ（AChE）とブタリルコリンエステラーゼ（Buche）の阻害についてスクリーニングされました。すべてのヒドラジンカルボキサミドは、それぞれ27.04-106.75 µmおよび58.01-277.48 µmのIC50値を持つACheとBucheの両方の中程度の阻害を明らかにしました。一部の化合物は、臨床的に使用された薬物リバスチグミンよりもAChEのIC50が低いことを示しました。N-トリデシル/ペンタデシル-2- [4-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]ヒドラジン-1-カルボキサミドは、AChEの最も強力で選択的な阻害剤として同定されました。Bucheの阻害のために、C5からC7までのアルキル鎖の長さが最適な置換基です。分子ドッキング研究に基づいて、化合物は、活性部位トライアドに近接して配置された非共有阻害剤として機能する可能性があります。化合物は、結核菌H37RVと非尿性マイコバクテリア（M. Avium、M。Kansasii）に対して評価されました。これらの結果を反映して、最も活性なカルボキサミド（N-ヘキシル誘導体2F）の追加の類似体を準備しました。N-ヘキシル-5- [4-（トリフルオロメチル）フェニル] -1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン（4）は、この研究内で最も低い最小阻害濃度（MIC≥62.5µm）を示しましたが、この活動は軽度です。すべての化合物は、2つの真核細胞株（HEPG2、モノマック6）の細胞質特性を避けました。

Based on the isosterism concept, we have designed and synthesized homologous N-alkyl-2-[4-(trifluoromethyl)benzoyl]hydrazine-1-carboxamides (from C1 to C18) as potential antimicrobial agents and enzyme inhibitors. They were obtained from 4-(trifluoromethyl)benzohydrazide by three synthetic approaches and characterized by spectral methods. The derivatives were screened for their inhibition of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE) via Ellman's method. All the hydrazinecarboxamides revealed a moderate inhibition of both AChE and BuChE, with IC50 values of 27.04-106.75 µM and 58.01-277.48 µM, respectively. Some compounds exhibited lower IC50 for AChE than the clinically used drug rivastigmine. N-Tridecyl/pentadecyl-2-[4-(trifluoromethyl)benzoyl]hydrazine-1-carboxamides were identified as the most potent and selective inhibitors of AChE. For inhibition of BuChE, alkyl chain lengths from C5 to C7 are optimal substituents. Based on molecular docking study, the compounds may work as non-covalent inhibitors that are placed in a close proximity to the active site triad. The compounds were evaluated against Mycobacterium tuberculosis H37Rv and nontuberculous mycobacteria (M. avium, M. kansasii). Reflecting these results, we prepared additional analogues of the most active carboxamide (n-hexyl derivative 2f). N-Hexyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine (4) exhibited the lowest minimum inhibitory concentrations within this study (MIC ≥ 62.5 µM), however, this activity is mild. All the compounds avoided cytostatic properties on two eukaryotic cell lines (HepG2, MonoMac6).