非β酸化可能な脂肪酸類似体によってC57BL/6マウスで誘導される肝臓脂肪症は、血漿キヌレニン代謝産物の減少と修飾肝NAD+/NADH比に関連しています

背景：非アルコール性脂肪肝疾患は、ミトコンドリア機能障害とニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）欠乏に加えて、肥満、インスリン抵抗性、脂質異常症、メタボリックシンドロームに関連することがよくあります。この研究の目的は、化合物テトラデシルチオプロピオン酸（TTP）を使用したミトコンドリア脂肪酸酸化の阻害が、キヌレニン（Kyn）代謝物とニコチンアミドの肝臓トリアシルグリセロールレベルとプラズマレベルにどのように影響するかを調査することでした。 方法：12 c57bl/6マウスに、コントロールダイエット、または0.9％（w/w）テトラデシルチオプロピオン酸を14日間補充した介入食を与えました。脂肪酸組成に加えて、肝臓の活性と遺伝子発現を肝臓で分析し、酵素活性と遺伝子発現を収集しました。トリプトファン/キヌレニン経路と総抗酸化状態の代謝物が血漿で測定されました。 結果：ミトコンドリア脂肪酸酸化の減少を伴う2週間のテトラデシルチオプロピオン酸による食事治療。NAD+の酸化型の肝臓含有量は、NAD+/NADHの比率と同様に増加し、これらの変化はNADシンテターゼとニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ-3の肝mRNAレベルの増加に関連していました。キヌレニンの下流の代謝物は血漿で減少したが、血漿ニコチンアミド含有量は増加した。肝臓では炎症と酸化ストレスに対するいくつかの効果が観察されたが、血漿抗酸化能は増加した。これには、キヌレニン/トリプトファンの血漿比の減少が伴いました。さらに、肝臓の炎症関連のアラキドニック脂肪酸の有意な減少が観察されました。 結論：テトラデシルチオプロピオン酸による短時間治療によって誘発される脂肪肝臓は、キヌレニン代謝産物のレベルを低下させたが、NAD+およびニコチンアミドの血漿レベルを増加させた。これらの変化は、炎症の増加と酸化ストレスと関連していない可能性が最も高い。おそらく、NAD+とニコチンアミドの増加は、de novo経路を介してではなく、preissハンドラー経路および/または救助経路を介して生成されます。持ち帰りのメッセージは、非アルコール性脂肪肝疾患は、ミトコンドリア機能障害とニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD++）欠乏に加えて、メタボリックシンドロームに関連していることです。脂肪酸酸化の阻害によりマウスに脂肪肝臓を誘導すると、キヌレニン代謝産物の付随的な変化は、おそらくキヌレニンのde novo経路に影響を与えることなく、ニコチンアミドの血漿レベルと肝NAD+/NADH比を増加させました。

BACKGROUND: Non-alcoholic fatty liver disease is often associated with obesity, insulin resistance, dyslipidemia, and the metabolic syndrome in addition to mitochondrial dysfunction and nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) deficiency. The aim of this study was to investigate how inhibition of mitochondrial fatty acid oxidation using the compound tetradecylthiopropionic acid (TTP) would affect hepatic triacylglycerol level and plasma levels of kynurenine (Kyn) metabolites and nicotinamide. METHODS: 12 C57BL/6 mice were fed a control diet, or an intervention diet supplemented with 0.9% (w/w) tetradecylthiopropionic acid for 14 days. Blood and liver samples were collected, enzyme activities and gene expression were analyzed in liver, in addition to fatty acid composition. Metabolites in the tryptophan/kynurenine pathway and total antioxidant status were measured in plasma. RESULTS: Dietary treatment with tetradecylthiopropionic acid for 2 weeks induced fatty liver accompanied by decreased mitochondrial fatty acid oxidation. The liver content of the oxidized form of NAD+ was increased, as well as the ratio of NAD+/NADH, and these changes were associated by increased hepatic mRNA levels of NAD synthetase and nicotinamide mononucleotide adenyltransferase-3. The downstream metabolites of kynurenine were reduced in plasma whereas the plasma nicotinamide content was increased. Some effects on inflammation and oxidative stress was observed in the liver, while the plasma antioxidant capacity was increased. This was accompanied by a reduced plasma ratio of kynurenine/tryptophan. In addition, a significant decrease in the inflammation-related arachidonic fatty acid in liver was observed. CONCLUSION: Fatty liver induced by short-time treatment with tetradecylthiopropionic acid decreased the levels of kynurenine metabolites but increased the plasma levels of NAD+ and nicotinamide. These changes are most likely not associated with increased inflammation and oxidative stress. Most probably the increase of NAD+ and nicotinamide are generated through the Preiss Handler pathway and/or salvage pathway and not through the de novo pathway. The take home message is that non-alcoholic fatty liver disease is associated with the metabolic syndrome in addition to mitochondrial dysfunction and nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) deficiency. Inducing fatty liver in mice by inhibition of fatty acid oxidation resulted in a concomitant change in kynurenine metabolites increasing the plasma levels of nicotinamides and the hepatic NAD+/NADH ratio, probably without affecting the de novo pathway of kynurenines.