β-アレスチンに偏ったβ-アドレナリン受容体ブロッカーカルベディロールは、骨格筋収縮性を高めます

老化、虚弱、および筋肉の浪費による骨格筋力と機能的運動能力の低下は、大きな満たされていない臨床的ニーズをもたらします。これらの状態は、転倒、骨折、入院の増加など、多くの有害な臨床結果に関連しています。β2-アドレナリン受容体（β2AR）アゴニストであるクレンブテロールは、骨格筋の強度と肥大を促進します。しかし、その臨床的有用性は、Gタンパク質シグナル伝達によって媒介される心臓不整脈などの副作用によって制限されています。最近、クレンブテロール誘発性の収縮性と骨格筋肥大の増加がβ-アレスチン1ノックアウトマウスで失われ、アレスチン、多機能アダプター、シグナル伝達タンパク質がβ2ARアグニストの骨格筋効果の媒介において重要な役割を果たすことを暗示していることを報告しました。βARアンタゴニストとして古典的に定義されたカルベディロールは、慢性収縮性心不全と高血圧の治療に広く使用されており、β2ARのβ-アレスチンバイアスリガンドとして機能し、β-アレスチン依存性を刺激しますが、Gではないことが実証されています。タンパク質依存性シグナル伝達。この研究では、カルベディロールによる治療がβ-アレスチン依存性経路を介して骨格筋力を高めることができるかどうかを調査しました。マウスモデルでは、他のβ遮断薬ではなく、カルベディロールによる慢性治療を実証し、実際に骨格筋の収縮力を高め、これはβ-アレスチン1によって媒介されます。筋肥大。私たちの発見は、βARアゴニストによる悪影響を回避しながら、骨格筋収縮を刺激するためのカルベディロールの潜在的なユニークな臨床的役割を示唆しています。この特徴的なシグナル伝達プロファイルは、サルコペニア、虚弱、および二次筋肉の浪費を治療するための革新的なアプローチを提示する可能性があります。

A decrease in skeletal muscle strength and functional exercise capacity due to aging, frailty, and muscle wasting poses major unmet clinical needs. These conditions are associated with numerous adverse clinical outcomes including falls, fractures, and increased hospitalization. Clenbuterol, a β2-adrenergic receptor (β2AR) agonist enhances skeletal muscle strength and hypertrophy; however, its clinical utility is limited by side effects such as cardiac arrhythmias mediated by G protein signaling. We recently reported that clenbuterol-induced increases in contractility and skeletal muscle hypertrophy were lost in β-arrestin 1 knockout mice, implying that arrestins, multifunctional adapter and signaling proteins, play a vital role in mediating the skeletal muscle effects of β2AR agonists. Carvedilol, classically defined as a βAR antagonist, is widely used for the treatment of chronic systolic heart failure and hypertension, and has been demonstrated to function as a β-arrestin-biased ligand for the β2AR, stimulating β-arrestin-dependent but not G protein-dependent signaling. In this study, we investigated whether treatment with carvedilol could enhance skeletal muscle strength via β-arrestin-dependent pathways. In a murine model, we demonstrate chronic treatment with carvedilol, but not other β-blockers, indeed enhances contractile force in skeletal muscle and this is mediated by β-arrestin 1. Interestingly, carvedilol enhanced skeletal muscle contractility despite a lack of effect on skeletal muscle hypertrophy. Our findings suggest a potential unique clinical role of carvedilol to stimulate skeletal muscle contractility while avoiding the adverse effects with βAR agonists. This distinctive signaling profile could present an innovative approach to treating sarcopenia, frailty, and secondary muscle wasting.