肝毒性ピロリジジンアルカロイドは、28日間の摂食研究でラット肝臓のDNA損傷反応を誘発します

ピロリジジンアルカロイド（PA）は、食物および飼料汚染物質として発生する二次植物代謝産物です。急性および亜急性PA中毒は、肝臓の痛み、肝腫瘍、および肝洞の閉塞による腹水の発生を含む、人間および動物の重度の肝臓損傷を引き起こす可能性があります（静脈閉塞性疾患）。低レベルのPAへの慢性暴露は、肝硬変および肝臓がんを誘発する可能性があります。ただし、どの転写の変化がPAによって誘導されるか、およびすべての肝毒性PAがその構造に関係なく、同様の応答を誘導するかどうかはよく理解されていません。したがって、6つの構造的に異なるPaヘリオートリン、エキミジン、ラシオカルピン、セネシオニン、センキルキン、およびプラチヒリンを使用して、28日間の亜急性ラット摂食研究を実施し、0.1から3.3 mg/kg体重に急性毒性投与量で投与されました。汚染された茶の消費は成人で約8 µg/kgの用量をもたらす可能性があるため、この用量範囲は人間に関連し、最大3 mg/kg体重の用量の乳児について汚染された食物による摂取の症例が報告されました。ALTとASTは、すべての治療グループで増加しませんでした。全ゲノムマイクロアレイ分析により、高用量治療群での遺伝子発現に対する顕著な効果が明らかになり、36の一般的に調節されている遺伝子のセットが得られました。しかし、唯一の1,2飽和、したがって、おそらく非肝毒性のPAであるプラティフィリンは、有意な発現変化を誘発しませんでした。高用量治療（3.3 mg/kg体重）の影響を受けると特定された生物学的機能は、DNA損傷応答に関連する細胞周期の調節で構成されています。これらの機能は、DNA損傷応答に関連する1,2-未飽和PA肝誘導性PA誘導細胞周期調節プロセス、1,2-未飽和の結論、すべての分析されたすべての分析された1,2-未飽和PAの影響を受けることがわかった。すべての肝毒性PAで同様の効果が観察されました。効果は、組織病理学的変化を誘発せず、肝臓酵素の増加を誘発しない用量範囲で観察されました。したがって、トランスクリプトミクス研究では、最悪の症状暴露シナリオの下で、PAの遺伝毒性化合物に関連する遺伝子毒性化合物に関連する遺伝子毒性化合物に反応することが知られている遺伝子の発現の変化が特定されました。

Pyrrolizidine alkaloids (PA) are secondary plant metabolites that occur as food and feed contaminants. Acute and subacute PA poisoning can lead to severe liver damage in humans and animals, comprising liver pain, hepatomegaly and the development of ascites due to occlusion of the hepatic sinusoids (veno-occlusive disease). Chronic exposure to low levels of PA can induce liver cirrhosis and liver cancer. However, it is not well understood which transcriptional changes are induced by PA and whether all hepatotoxic PA, regardless of their structure, induce similar responses. Therefore, a 28-day subacute rat feeding study was performed with six structurally different PA heliotrine, echimidine, lasiocarpine, senecionine, senkirkine, and platyphylline, administered at not acutely toxic doses from 0.1 to 3.3 mg/kg body weight. This dose range is relevant for humans, since consumption of contaminated tea may result in doses of ~ 8 µg/kg in adults and cases of PA ingestion by contaminated food was reported for infants with doses up to 3 mg/kg body weight. ALT and AST were not increased in all treatment groups. Whole-genome microarray analyses revealed pronounced effects on gene expression in the high-dose treatment groups resulting in a set of 36 commonly regulated genes. However, platyphylline, the only 1,2-saturated and, therefore, presumably non-hepatotoxic PA, did not induce significant expression changes. Biological functions identified to be affected by high-dose treatments (3.3 mg/kg body weight) comprise cell-cycle regulation associated with DNA damage response. These functions were found to be affected by all analyzed 1,2-unsaturated PA.In conclusion, 1,2-unsaturated hepatotoxic PA induced cell cycle regulation processes associated with DNA damage response. Similar effects were observed for all hepatotoxic PA. Effects were observed in a dose range inducing no histopathological alterations and no increase in liver enzymes. Therefore, transcriptomics studies identified changes in expression of genes known to be involved in response to genotoxic compounds at PA doses relevant to humans under worst case exposure scenarios.