複数のヒトオルソログを持つ酵母遺伝子の人間化は、パラログ間の機能的な発散を明らかにします

数十億年以上の進化的相違にもかかわらず、数千のヒト遺伝子が酵母で明確に識別可能なオーソログを持っており、多くは片方または両方の系統で系統固有の重複を受けています。これらの複製された遺伝子は、拡張以来機能が自由に分岐している可能性があり、種間および遺伝子ファミリー内の共同組織学の間で祖先の機能がどのように、またはどのような速度が保持または分割されているかは不明です。したがって、祖先の機能が重複後にどのように保持または失われたかを調査するために、単一の重複を含む系統固有の重複を含む遺伝子ファミリーのヒトオーソログに、数百の必須酵母遺伝子を体系的に置き換えました（1酵母遺伝子から2つのヒト遺伝子、1：2）またはヒト系統における高次拡張（1：> 2）。遺伝子ファミリー内の異なる置換性に向かう明らかな傾向を持つ、異なるオーソログクラスにわたる交換可能性の可変パターンを観察し、ファミリーのすべてのメンバーによる交換可能性を観察することはめったにありません。オルソログのさまざまな特性の交換可能性を予測する能力を定量化し、1：2のオルソログの場合、置換性は主にヒトの共同体の発散と組織特異的発現、すなわちヒトタンパク質の発現によって予測されることを示しています。酵母のカウンターパートとはあまり分岐しておらず、ヒト組織全体でより遍在して発現しているのは、単一の酵母オーソログに代わることが多い。これらの傾向は、1つのオーソログのみが対応する酵母に相当するものを置き換えることができる場合、ペアの最も低い傾向がある傾向があることを示すシリコシミュレーションと一致していました。2つ以上のヒト協同体を有する酵母遺伝子の置換性は、機能的またはタンパク質ネットワークにおけるオーソロガス相互作用の保持と、より先祖の細胞内局在によって特徴付けられました。全体として、400を超えるヒト遺伝子交換可能性アッセイを実行し、50の新しいヒューマンイースト補完ペアを明らかにし、そのため、単純化された生物の文脈でこれらのヒト遺伝子をさらに機能的に特徴付けるために道を開きました。

Despite over a billion years of evolutionary divergence, several thousand human genes possess clearly identifiable orthologs in yeast, and many have undergone lineage-specific duplications in one or both lineages. These duplicated genes may have been free to diverge in function since their expansion, and it is unclear how or at what rate ancestral functions are retained or partitioned among co-orthologs between species and within gene families. Thus, in order to investigate how ancestral functions are retained or lost post-duplication, we systematically replaced hundreds of essential yeast genes with their human orthologs from gene families that have undergone lineage-specific duplications, including those with single duplications (1 yeast gene to 2 human genes, 1:2) or higher-order expansions (1:>2) in the human lineage. We observe a variable pattern of replaceability across different ortholog classes, with an obvious trend toward differential replaceability inside gene families, and rarely observe replaceability by all members of a family. We quantify the ability of various properties of the orthologs to predict replaceability, showing that in the case of 1:2 orthologs, replaceability is predicted largely by the divergence and tissue-specific expression of the human co-orthologs, i.e., the human proteins that are less diverged from their yeast counterpart and more ubiquitously expressed across human tissues more often replace their single yeast ortholog. These trends were consistent with in silico simulations demonstrating that when only one ortholog can replace its corresponding yeast equivalent, it tends to be the least diverged of the pair. Replaceability of yeast genes having more than 2 human co-orthologs was marked by retention of orthologous interactions in functional or protein networks as well as by more ancestral subcellular localization. Overall, we performed >400 human gene replaceability assays, revealing 50 new human-yeast complementation pairs, thus opening up avenues to further functionally characterize these human genes in a simplified organismal context.