機械学習と強化されたサンプリング技術の組み合わせて、絶対結合自由エネルギーの効率的かつ正確な計算のための技術

絶対結合自由エネルギーの計算は挑戦的で重要です。この論文では、最近開発されたメタダイナミクスベースの方法をテストし、ハミルトニアンレプリカ交換アプローチとの新しい組み合わせを開発します。この方法は、複雑なターゲットにさまざまな結合親和性を持つ18の化学的に多様なリガンドでテストされました。すなわち、ヒト可溶性エポキシドヒドロラーゼ。結果は、漏斗状の拘束を伴うメタダジナミックを使用して、計算的に手頃な価格で比較的正確な方法で、小さなフラグメントの絶対結合自由エネルギーを計算できることを示唆しています。機械学習を使用して取得した最適なパス様変数またはハミルトニアンレプリカ交換アルゴリズムSwishと組み合わせて使用​​すると、この方法は、計算コストと速度のバランスをとる、ますます複雑なリガンドの合理的に正確な結果を達成できます。メタダイナミクスとSwishの組み合わせを使用することの追加の利点は、結合メカニズムにおける水の役割に関する有用な情報も提供することです。

Calculating absolute binding free energies is challenging and important. In this paper, we test some recently developed metadynamics-based methods and develop a new combination with a Hamiltonian replica-exchange approach. The methods were tested on 18 chemically diverse ligands with a wide range of different binding affinities to a complex target; namely, human soluble epoxide hydrolase. The results suggest that metadynamics with a funnel-shaped restraint can be used to calculate, in a computationally affordable and relatively accurate way, the absolute binding free energy for small fragments. When used in combination with an optimal pathlike variable obtained using machine learning or with the Hamiltonian replica-exchange algorithm SWISH, this method can achieve reasonably accurate results for increasingly complex ligands, with a good balance of computational cost and speed. An additional benefit of using the combination of metadynamics and SWISH is that it also provides useful information about the role of water in the binding mechanism.