ラミニンアルファ5重合に影響を与える突然変異は、症候性発達障害を引き起こします

ラミニンアルファ5（LAMA5）は、トリマーでポリマー化してすべての基底膜の中心成分を形成するタンパク質の大ファミリーのメンバーです。その結果、タンパク質は、腎臓、皮膚、神経チューブ、肺、四肢、および他の多くの臓器や組織の正常な発達を形作る上で道具的な役割を果たします。いくつかのラミニンの病原性変異は、それらが貢献する基底膜の能力に影響を与える大部分の症候性状態を引き起こすことが示されています。腎臓、頭蓋顔面、および肢の発達の欠陥、および他の先天性欠陥の範囲を特徴とする複雑な症候性疾患の患者におけるLAMA5の重合ドメインの突然変異の同定を報告します。CRISPRで生成されたマウスモデルと生化学的アッセイを使用して、このバリアントの病原性を示し、変化がα/β/γラミニン三量体の重合の故障をもたらすことを示しています。これらのin vivo表現型を、マウスの遺伝子欠失に明らかなものと比較すると、発達中のラミニン重合の特定の機能的重要性に関する洞察が得られ、組織の恒常性が得られます。

Laminin alpha 5 (LAMA5) is a member of a large family of proteins that trimerise and then polymerise to form a central component of all basement membranes. Consequently, the protein plays an instrumental role in shaping the normal development of the kidney, skin, neural tube, lung and limb, and many other organs and tissues. Pathogenic mutations in some laminins have been shown to cause a range of largely syndromic conditions affecting the competency of the basement membranes to which they contribute. We report the identification of a mutation in the polymerisation domain of LAMA5 in a patient with a complex syndromic disease characterised by defects in kidney, craniofacial and limb development, and by a range of other congenital defects. Using CRISPR-generated mouse models and biochemical assays, we demonstrate the pathogenicity of this variant, showing that the change results in a failure of the polymerisation of α/β/γ laminin trimers. Comparing these in vivo phenotypes with those apparent upon gene deletion in mice provides insights into the specific functional importance of laminin polymerisation during development and tissue homeostasis.