ネアンデルタール語と古代ホモサピエンスサンプルを使用した注意欠陥/多動性障害の自然史のゲノム分析

注意欠陥/多動性障害（ADHD）は、現在の集団で非常に一般的な神経発達症状の障害です。このパラドックスを説明するために、特にミスマッチ理論の枠組みの中で、主に古石器時代と新石器時代の文化的変化の文脈で説明するためにいくつかの仮説が提案されています。この理論は、古代の環境でかつて好まれていた特定の特性が環境の変化に適している可能性があることについて詳しく説明しています。ただし、ADHDが利用できるゲノムデータの欠如を考えると、これらの理論は経験的にテストされていません。ADHDと診断された20,000人以上の個人と35,000人のコントロールで構成されるこの障害で利用可能な最大のGWASメタ分析を利用して、古代、現代の人間サンプルを使用してヨーロッパの集団におけるADHD関連の対立遺伝子の進化を評価しました。また、人間の適応を検出するために、ディープラーニング分析とシングルトン密度スコアと組み合わせたおおよそのベイジアン計算も含めました。我々の分析は、ADHD関連の対立遺伝子が機能不耐性遺伝子の喪失に豊富であり、この早期発症表現型における選択的圧力の役割をサポートすることを示しています。さらに、ADHDに関連するバリアントの頻度は、特に新石器時代のヨーロッパ集団では、新石器時代の肥沃な三日月からのサンプルと比較して、旧石器時代のヨーロッパ集団で着実に減少していることが観察されました。この傾向は、アフリカの混合物やネアンデルタール語の遺伝子移入によって説明できないことを示しています。実行されたすべての分析は、最近までADHD関連の対立遺伝子に対して作用する長年の選択的圧力の存在をサポートしています。全体として、我々の結果はADHDの不一致理論と互換性がありますが、以前の仮説と比較してADHD関連の対立遺伝子の進化のためのはるかに古い時間枠を示唆しています。

Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is an impairing neurodevelopmental condition highly prevalent in current populations. Several hypotheses have been proposed to explain this paradox, mainly in the context of the Paleolithic versus Neolithic cultural shift but especially within the framework of the mismatch theory. This theory elaborates on how a particular trait once favoured in an ancient environment might become maladaptive upon environmental changes. However, given the lack of genomic data available for ADHD, these theories have not been empirically tested. We took advantage of the largest GWAS meta-analysis available for this disorder consisting of over 20,000 individuals diagnosed with ADHD and 35,000 controls, to assess the evolution of ADHD-associated alleles in European populations using archaic, ancient and modern human samples. We also included Approximate Bayesian computation coupled with deep learning analyses and singleton density scores to detect human adaptation. Our analyses indicate that ADHD-associated alleles are enriched in loss of function intolerant genes, supporting the role of selective pressures in this early-onset phenotype. Furthermore, we observed that the frequency of variants associated with ADHD has steadily decreased since Paleolithic times, particularly in Paleolithic European populations compared to samples from the Neolithic Fertile Crescent. We demonstrate this trend cannot be explained by African admixture nor Neanderthal introgression, since introgressed Neanderthal alleles are enriched in ADHD risk variants. All analyses performed support the presence of long-standing selective pressures acting against ADHD-associated alleles until recent times. Overall, our results are compatible with the mismatch theory for ADHD but suggest a much older time frame for the evolution of ADHD-associated alleles compared to previous hypotheses.