CD8+ T細胞の老化と歪んだリンパ球サブセットは、PARNおよびDKC1変異を伴う若い異常症患者患者患者

背景：Dyskeratosis cimenita（DC）は、テロメアの維持の欠陥症候群です。DCに関連する免疫不全は、著しい罹患率を引き起こし、早期死亡を引き起こす可能性がありますが、DC患者、特に若い患者の免疫学的特性と分子特徴は詳細に説明されていません。 方法：DCの2人の少年患者の臨床データを要約します。遺伝子変異は、全エクソームおよび直接シーケンスによって同定されました。Swiss-PDBViewerを使用して、同定された変異の病原性を予測しました。相対テロメアの長さはQPCRによって決定され、リンパ球サブセットとCD57発現の包括的な分析は、フローサイトメトリーによって実行されました。 結果：両方の患者は、重度の感染なしにDCの典型的な特徴を示しました。さらに、患者1（P1）は、小脳形成症のためにHoyeraal-Hreidarsson症候群と診断されました。遺伝子シーケンスは、P1にPARNおよびP2の化合物ヘテロ接合変異（c.204g> tおよびc.178-245del）がDKC1（c.1051a> g）に新しい半染色変異を有することを示した。リンパ球サブセット分析では、逆CD4：CD8比であるBおよびNK細胞質が示され、ナイーブCD4およびCD8細胞の減少が示されました。CD21LOW B細胞の有意な増加とヘルパーT細胞の数（TH）、調節T細胞（TREG）、卵胞調節T細胞（TFR）、および濾胞ヘルパーT細胞（TFH）の有意な増加も検出されました。テロメアの長さの短い長さ、CD57発現の増加、およびCD45RA（TEMRA）を再発現するCD8エフェクターメモリT細胞の拡張も、両方の患者で発見されました。 結論：重度の疾患への進行の前に、若いDC患者で特徴が発生するため、ユニークな免疫学的異常、CD8 T細胞老化、およびテロメアが一緒に短縮されました。

BACKGROUND: Dyskeratosis congenita (DC) is a syndrome resulting from defective telomere maintenance. Immunodeficiency associated with DC can cause significant morbidity and lead to premature mortality, but the immunological characteristics and molecular hallmark of DC patients, especially young patients, have not been described in detail. METHODS: We summarize the clinical data of two juvenile patients with DC. Gene mutations were identified by whole-exome and direct sequencing. Swiss-PdbViewer was used to predict the pathogenicity of identified mutations. The relative telomere length was determined by QPCR, and a comprehensive analysis of lymphocyte subsets and CD57 expression was performed by flow cytometry. RESULTS: Both patients showed typical features of DC without severe infection. In addition, patient 1 (P1) was diagnosed with Hoyeraal-Hreidarsson syndrome due to cerebellar hypoplasia. Gene sequencing showed P1 had a compound heterozygous mutation (c.204G > T and c.178-245del) in PARN and P2 had a novel hemizygous mutation in DKC1 (c.1051A > G). Lymphocyte subset analysis showed B and NK cytopenia, an inverted CD4:CD8 ratio, and decreased naïve CD4 and CD8 cells. A significant increase in CD21low B cells and skewed numbers of helper T cells (Th), regulatory T cells (Treg), follicular regulatory T cells (Tfr), and follicular helper T cells (Tfh) were also detected. Short telomere lengths, increased CD57 expression, and an expansion of CD8 effector memory T cells re-expressing CD45RA (TEMRA) were also found in both patients. CONCLUSION: Unique immunologic abnormalities, CD8 T-cell senescence, and shortened telomere together as a hallmark occur in young DC patients before progression to severe disease.