PLS3遺伝子関連骨粗鬆症のユニークで性別依存性血清マイクロRORNAプロファイル

PLS3によってエンコードされたプラシン3（PLS3）は、骨代謝の新たに認識された調節因子であり、コード化遺伝子の変異は、重度の小児期発症骨粗鬆症をもたらします。X染色体遺伝子であるため、PLS3変異陽性の男性は通常、より深刻な影響を受けますが、女性は骨格の脆弱性の増加に正常を描写します。重度の骨格病理学にもかかわらず、従来の代謝骨マーカーは正常である傾向があるため、患者の診断または監視には不十分です。私たちの研究の目的は、欠陥のあるPLS3機能を持つ被験者の血清microRNA（miRNA）濃度を調査して、突然変異状態に応じて被験者を区別できる新規マーカーを特定し、PLS3が骨格の健康を調節する分子メカニズムへの洞察を与えることを目的としています。15の突然変異陽性（5人の男性、年齢範囲8〜76歳、41歳の中央値）および14の突然変異陰性（6人の男性、年齢範囲8〜69歳）で192のmiRNAを含むカスタム設計パネルの空腹時血清サンプルを分析しました。40年の中央値）異なるPLS3変異を持つフィンランドの4つの家族の被験者。7つの有意に上方制御またはダウンレギュレートされたmiRNAを持つ突然変異陽性被験者のユニークなmiRNA発現プロファイルを特定しました（miR-93-3p、miR-532-3p、miR-133a-3p、miR-301b-3p、miR-181c-5p、miR-203a-3p、およびmiR-590-3p; p値、範囲.004-.044）。驚くべきことに、性別サブグループ分析により、対応する変異と比較して男性（P値、範囲.127-.843）よりも、女性の突然変異陽性被験者（合同P値、範囲.007-.086）の違いがさらに明確であることが明らかになりました。 - 陰性被験者。識別された7つのmiRNAはすべて骨代謝に関連しており、そのうち2つ（miR-181c-5pおよびmiR-203a-3p）は、pls3 3 '翻訳領域（3'-utr）のバイオインフォムフォーメンタルに予測されたターゲットを持っていますが、以前はありませんでしたPLS3と関連すると報告されています。我々の結果は、PLS3変異が変化した血清miRNAレベルに反映されており、PLS3と骨代謝のこれらのmiRNAの間にクロストークがあることを示唆しています。これらは、PLS3の変異が骨格疾患につながる病態機構の新たな理解を提供し、PLS3骨粗鬆症のバイオマーカーとして、または将来の治療用途での標的分子としてmiRNAを探索するための新しい手段を提供する可能性があります。©2020著者。Journal of Bone and Mineral Researchは、米国骨および鉱物研究協会によって発行されています。

Plastin 3 (PLS3), encoded by PLS3, is a newly recognized regulator of bone metabolism, and mutations in the encoding gene result in severe childhood-onset osteoporosis. Because it is an X chromosomal gene, PLS3 mutation-positive males are typically more severely affected whereas females portray normal to increased skeletal fragility. Despite the severe skeletal pathology, conventional metabolic bone markers tend to be normal and are thus insufficient for diagnosing or monitoring patients. Our study aimed to explore serum microRNA (miRNA) concentrations in subjects with defective PLS3 function to identify novel markers that could differentiate subjects according to mutation status and give insight into the molecular mechanisms by which PLS3 regulates skeletal health. We analyzed fasting serum samples for a custom-designed panel comprising 192 miRNAs in 15 mutation-positive (five males, age range 8-76 years, median 41 years) and 14 mutation-negative (six males, age range 8-69 years, median 40 years) subjects from four Finnish families with different PLS3 mutations. We identified a unique miRNA expression profile in the mutation-positive subjects with seven significantly upregulated or downregulated miRNAs (miR-93-3p, miR-532-3p, miR-133a-3p, miR-301b-3p, miR-181c-5p, miR-203a-3p, and miR-590-3p; p values, range .004-.044). Surprisingly, gender subgroup analysis revealed the difference to be even more distinct in female mutation-positive subjects (congruent p values, range .007-.086) than in males (p values, range .127-.843) in comparison to corresponding mutation-negative subjects. Although the seven identified miRNAs have all been linked to bone metabolism and two of them (miR-181c-5p and miR-203a-3p) have bioinformatically predicted targets in the PLS3 3' untranslated region (3'-UTR), none have previously been reported to associate with PLS3. Our results indicate that PLS3 mutations are reflected in altered serum miRNA levels and suggest there is crosstalk between PLS3 and these miRNAs in bone metabolism. These provide new understanding of the pathomechanisms by which mutations in PLS3 lead to skeletal disease and may provide novel avenues for exploring miRNAs as biomarkers in PLS3 osteoporosis or as target molecules in future therapeutic applications. © 2020 The Authors. Journal of Bone and Mineral Research published by American Society for Bone and Mineral Research.