CX-5461はDNA損傷反応を活性化し、高悪性度の漿液性卵巣癌における治療効果を実証します

PARP阻害剤（PARPI）に対する後天性耐性は、高品質の漿液性卵巣癌（HGSOC）の臨床管理にとって大きな課題です。ここでは、リボソームRNA遺伝子（RDNA）のRNAポリメラーゼI転写のクラス初の阻害剤であるCX-5461を示し、複製ストレスを誘発し、DNA損傷応答を活性化します。CX-5461は、複製ストレスを悪化させる際にPARPIを採用し、in vivoでの相同組換え（HR）DNA修復欠損HGSOC患者由来の異種移植片（PDX）に対する治療効果を高めます。CX-5461は、複製フォークのMRE11依存性分解を含むPARPIとは異なる感度スペクトルを持っていることを示しています。重要なことに、CX-5461は、複製フォーク保護を克服することにより、PARPIに対する感度が低下したHGSOC-PDXにおけるin vivoシングルエージェントの有効性を示しています。さらに、プライマリおよび再発HGSOCのCX-5461感度遺伝子発現シグネチャを特定します。CX-5461は、HR欠損HGSOCのPARPIと組み合わせた有望な治療法であり、再発疾患の治療の単一薬剤としても提案しています。

Acquired resistance to PARP inhibitors (PARPi) is a major challenge for the clinical management of high grade serous ovarian cancer (HGSOC). Here, we demonstrate CX-5461, the first-in-class inhibitor of RNA polymerase I transcription of ribosomal RNA genes (rDNA), induces replication stress and activates the DNA damage response. CX-5461 co-operates with PARPi in exacerbating replication stress and enhances therapeutic efficacy against homologous recombination (HR) DNA repair-deficient HGSOC-patient-derived xenograft (PDX) in vivo. We demonstrate CX-5461 has a different sensitivity spectrum to PARPi involving MRE11-dependent degradation of replication forks. Importantly, CX-5461 exhibits in vivo single agent efficacy in a HGSOC-PDX with reduced sensitivity to PARPi by overcoming replication fork protection. Further, we identify CX-5461-sensitivity gene expression signatures in primary and relapsed HGSOC. We propose CX-5461 is a promising therapy in combination with PARPi in HR-deficient HGSOC and also as a single agent for the treatment of relapsed disease.