チェリドニンは、EGFR-AMPK経路を介してゲフィチニブ耐性非小細胞肺癌細胞の成長を選択的に阻害します

チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は、EGFRの変異を抱えている非小細胞肺癌（NSCLC）患者の臨床治療に広く使用されています。残念ながら、EGFRの二次的変異により、最終的な薬物耐性は避けられません。したがって、抵抗を克服するには、新しいエージェントが緊急に必要です。チェリドニウムmajusの根から抽出されたチェリドニンは、EGFR二重変異を伴うNSCLC細胞の成長を効果的に抑制することが証明されました。プロテオミクス分析は、ミトコンドリアの呼吸鎖がチェリドニンによって有意に阻害され、AMPKの阻害剤がケリドニンによって誘導されるアポトーシスを効果的にブロックしたことを示した。分子動力学シミュレーションは、チェリドニンがEGFRに直接結合し、EGFRWTよりもはるかに高い結合親和性をEGFR858R/T790Mに示したことを示しました。in vivoの研究では、チェリドニンが第二世代のTKIアファチニブのような同様の阻害効果を持っていることが明らかになりました。結論として、EGFRを標的とするミトコンドリア機能の阻害は、EGFR変異とTKI耐性を伴うNSCLCを阻害するための有望な抗がん治療戦略です。

Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have been widely used for the clinical treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring mutations in the EGFR. Unfortunately, due to the secondary mutation in EGFR, eventual drug-resistance is inevitable. Therefore, to overcome the resistance, new agent is urgently required. Chelidonine, extracted from the roots of Chelidonium majus, was proved to effectively suppress the growth of NSCLC cells with EGFR double mutation. Proteomics analysis indicated that mitochondrial respiratory chain was significantly inhibited by chelidonine, and inhibitor of AMPK effectively blocked the apoptosis induced by chelidonine. Molecular dynamics simulations indicated that chelidonine could directly bind to EGFR and showed a much higher binding affinity to EGFRL858R/T790M than EGFRWT, which demonstrated that chelidonine could selectively inhibit the phosphorylation of EGFR in cells with EGFR double-mutation. In vivo study revealed that chelidonine has a similar inhibitory effect like second generation TKI Afatinib. In conclusion, targeting EGFR and inhibition of mitochondrial function is a promising anti-cancer therapeutic strategy for inhibiting NSCLC with EGFR mutation and TKI resistance.