自閉症スペクトラム障害におけるα7ニコチン性アセチルコリン受容体を標的とするための進化する治療的根拠

コリン作動性核、コリン作動性投射、コリン作動性受容体の異常、およびコリン作動性ニューロンの成熟と維持に関与する成長因子の異常は、自閉症スペクトラム障害（ASD）の人の死後脳で報告されています。さらに、α7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7NACHR）をコーディングする遺伝子であるChrna7を含む15q13.3遺伝子座の微小控除は、ASDを含む神経発達障害のスペクトルに関連しています。ヘテロ接合15q13.3マイクロドリジェト症候群は、α7NACHRによるアセチルコリン（ACh）シグナルの形質導入の減少または障害がASDの病原性メカニズムになる可能性があることを示唆しています。α7NACHRは、Parvalbumin（PV）発現GABA作動性投射の発火と機能の調節に役割を果たし、それが投影する錐体ニューロンのアセンブリの振動出力を同期させます。同期振動出力は、作業記憶などのより高い能力機能、および脳の個別の解剖学的領域間の機能的接続性のための電気生理学的基質です。α7NACHRはPV発現を調節し、ASDのマウスモデルにおけるGABA作動性介在ニューロンの亜集団における共発現NMDA受容体と協力して機能します。進化する文献は、ASD、特にα7NACHRサブタイプを標的とする化合物の治療のための選択的に標的となったコリン作動性介入の治療的調査を支持しています。重要なことに、高親和性、脳侵入可能、α7ナック選択アゴニスト、部分アゴニスト、アロステリックアゴニスト、および陽性アロステリックモジュレーター（PAM）の開発と利用可能性は、「原理/概念の証明」臨床試験を促進するはずです。NACHRは、5つの成分ポリペプチドサブユニットから構築されたリガンド依存性イオンチャネル受容体として機能する五量体アロステリックタンパク質であり、すべてが共通の構造モチーフを共有しています。重要なことに、膜脱分極を引き起こすα7NACHR依存性Ca2+コンダクタンスに加えて、このイオノトロピック受容体の可能な代謝機能と一致する新しいデータがあります。α7選択的タイプII PAMが脱感作状態を「不安定化」し、イオンチャネルの開口部を促進する能力は、オルソステリックアゴニストよりも治療上の利点を提供する可能性があります。現在の章では、ASDに罹患した人物のα7NACHRの選択的治療的ターゲティングをサポートする歴史的および最近の文献をレビューします。

Abnormalities of cholinergic nuclei, cholinergic projections, and cholinergic receptors, as well as abnormalities of growth factors involved in the maturation and maintenance of cholinergic neurons, have been described in postmortem brains of persons with autism spectrum disorder (ASD). Further, microdeletions of the 15q13.3 locus that encompasses CHRNA7, the gene coding the α7 nicotinic acetylcholine receptor (α7 nAChR), are associated with a spectrum of neurodevelopmental disorders, including ASD. The heterozygous 15q13.3 microdeletion syndrome suggests that diminished or impaired transduction of the acetylcholine (ACh) signal by the α7 nAChR can be a pathogenic mechanism of ASD. The α7 nAChR has a role in regulating the firing and function of parvalbumin (PV)-expressing GABAergic projections, which synchronize the oscillatory output of assemblies of pyramidal neurons onto which they project. Synchronous oscillatory output is an electrophysiological substrate for higher executive functions, such as working memory, and functional connectivity between discrete anatomic areas of the brain. The α7 nAChR regulates PV expression and works cooperatively with the co-expressed NMDA receptor in subpopulations of GABAergic interneurons in mouse models of ASD. An evolving literature supports therapeutic exploration of selectively targeted cholinergic interventions for the treatment of ASD, especially compounds that target the α7 nAChR subtype. Importantly, development and availability of high-affinity, brain-penetrable, α7 nAChR-selective agonists, partial agonists, allosteric agonists, and positive allosteric modulators (PAMs) should facilitate "proof-of-principle/concept" clinical trials. nAChRs are pentameric allosteric proteins that function as ligand-gated ion channel receptors constructed from five constituent polypeptide subunits, all of which share a common structural motif. Importantly, in addition to α7 nAChR-gated Ca2+ conductance causing membrane depolarization, there are emerging data consistent with possible metabotropic functions of this ionotropic receptor. The ability of α7-selective type II PAMs to "destabilize" the desensitized state and promote ion channel opening may afford them therapeutic advantages over orthosteric agonists. The current chapter reviews historic and recent literature supporting selective therapeutic targeting of the α7 nAChR in persons affected with ASD.