薬物動態、薬力学、およびデュアルオレキシン受容体アンタゴニストのレンボレキサントの安全性：健康な成人における単一用量および複数回アクセンディング用量のフェーズ1研究からの発見

デュアルオレキシン受容体拮抗薬であるLemborexantは、不眠症の治療のために承認されており、他の睡眠障害を治療するために調査中です。ここでは、薬物動態、薬力学、および3つのランダム化された二重盲検プラセボ対照フェーズ1研究からの安全データを要約します：健康な成人の単一昇順（研究001; 1-200 mg; n = 64）、健康な複数の上昇用量の健康量高齢者（研究002; 2.5-75 mg; n = 55）、および健康な白人および日本人の成人の複数の用量（研究003; 2.5-25 mg; n = 32）。レンボレキサント曝露は、増加する用量とともに増加しました。最大濃度までの時間は、5 mgと10 mgの用量で約1〜3時間の範囲でした。平均有効な半減期は、レンボレキサント5 mgで17時間、レンボレキサント10 mgで19時間でした。投与後9時間での血漿濃度は、レンボレキサント10 mgを使用した複数の投与後の最大濃度の27％でした。次の朝の残留眠気（カロリンスカの眠気スケール、デジタル記号置換試験、精神運動警戒テスト）に10 mg/日の投与量に臨床的に関連する効果はありませんでした。レンボレキサントは、テストされた用量全体で十分に許容されました。レンボレキサントの薬物動態、薬力学、または安全性に対する年齢、性別、または人種の臨床的に関連する影響はありませんでした。これらの結果は、25 mgの用量でのレンボレキサントが、全体的な薬物動態、薬力学、および安全性プロファイルを提供することを示唆しています。

Lemborexant, a dual orexin receptor antagonist, is approved for the treatment of insomnia and is under investigation for treating other sleep disorders. Here we summarize pharmacokinetic, pharmacodynamic, and safety data from 3 randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1 studies: single ascending doses in healthy adults (Study 001; 1-200 mg; N = 64), multiple ascending doses in healthy and elderly adults (Study 002; 2.5-75 mg; N = 55), and multiple doses in healthy white and Japanese adults (Study 003; 2.5-25 mg; N = 32). Lemborexant exposure increased with increasing dose. The time to maximum concentration ranged from approximately 1 to 3 hours for the 5- and 10-mg doses. The mean effective half-life was 17 hours for lemborexant 5 mg and 19 hours for lemborexant 10 mg. The plasma concentration at 9 hours postdose was 27% of the maximum concentration following multiple dosing with lemborexant 10 mg. There were no clinically relevant effects on next-morning residual sleepiness (Karolinska Sleepiness Scale, Digital Symbol Substitution Test, Psychomotor Vigilance Test) for doses through 10 mg/day, indicating no effect of residual plasma concentrations on next-day residual effects. Lemborexant was well tolerated across the doses tested. There were no clinically relevant effects of age, sex, or race on lemborexant pharmacokinetics, pharmacodynamics, or safety. These results suggest that lemborexant at doses through 25 mg provides an overall pharmacokinetic, pharmacodynamic, and safety profile suitable for obtaining the target pharmacologic effect supporting treatment of insomnia while minimizing residual effects during wake time.