マウスにおける早期発見の株依存性変動性小分子薬物動態：ひずみは重要ですか？

薬物発見プログラムは、マウスで薬物動態（PK）研究を日常的に実行し、予想される暴露効果と暴露毒性の関係に基づいてリード化合物に優先順位を付けます。物流および/または技術的な問題のため、早期発見PK研究におけるマウスの株は、毒性や有効性研究の株と常に一致するとは限りません。これは、PKパラメーターにかなりのひずみ依存性の違いが存在するかなりのひずみ依存性の違いが存在する程度まで誘発します。株がPKパラメーターに与える影響を理解するために、3つの一般的なマウス株（Bagg Albino C、C57BL/6、3つの一般的なマウス株でPK研究を実施するために、よく特徴付けられた吸収、分布、代謝、および多様な構造を持つ8つの販売薬を選択しました。およびCD-1）。いくつかの統計的ひずみ依存性の違いが観察されました。ただし、88％、100％、75％、76％、94％、および88％の化合物の間のPKパラメーターの良好な一般的な一致が見つかりました。/2、c max、t max、および経口バイオアベイラビリティ。全体として、適切な注意が払われていれば、マウスの単一株を使用したアプローチを発見PK研究に適していることをお勧めします。有意性ステートメント：発見薬物動態（PK）研究におけるマウス株は、有効性および毒物学研究の株と一致しない可能性があります。現在、複数のPK研究が保証されるように、マウス株間のPKパラメーターの違いが存在するかどうかを扱う文献にはギャップがあります。この研究の結果は、マウス株間の臨床的に使用される薬物のPK特性が許容範囲内であるため、単一株PKが適切であることを示しています。

Drug discovery programs routinely perform pharmacokinetic (PK) studies in mice to prioritize lead compounds based on anticipated exposure-efficacy and exposure-toxicity relationships. Because of logistical and/or technical issues, the strain of mouse in early discovery PK studies may not always match the strain in toxicity or efficacy studies. This elicits the question do appreciable strain-dependent differences in PK parameters exist to an extent that would warrant conducting PK studies in a strain that matches efficacy and toxicity models? To understand the impact that strain may have on PK parameters, we selected eight marketed drugs with well characterized absorption, distribution, metabolism, and excretion properties and diverse structures to perform PK studies in three common mouse strains (Bagg Albino c, C57BL/6, and CD-1). Some statistical strain-dependent differences were observed; however, we found good general agreement of PK parameters between strains: 88%, 100%, 75%, 76%, 94%, and 88% of compounds were within twofold across strains for clearance, volume of distribution at steady state, t 1/2, C max, T max, and oral bioavailability, respectively. Overall, we recommend that an approach using a single strain of mouse is appropriate for discovery screening PK studies, provided that proper caution is exercised. SIGNIFICANCE STATEMENT: The mouse strain in discovery pharmacokinetic (PK) studies may not match the strain in efficacy and toxicology studies. Currently, there is a gap in the literature addressing whether differences in PK parameters across mouse strains exist such that multiple PK studies are warranted. The results from this study indicated that the PK properties of clinically used drugs between mouse strains are within an acceptable range such that single strain PK is appropriate.