分子反転プローブ（MIP）ベースのパネルシーケンスを使用した原発性開放角緑内障の中国人のバリアントの分析

目的：家族ベースの遺伝的結合分析とゲノムワイド関連研究（GWASS）は、原発性開放緑内障（POAG）に関連する多くのゲノム遺伝子座を特定しました。PoAGのいくつかの原因遺伝子は、さまざまな集団でのシーケンスによって集中的に分析されています。ただし、GWASSで同定された遺伝子のコーディング領域のバリアントの識別については、ほとんど調査されていません。したがって、それらが病原性に関連するまれなコーディングバリアントを抱きしめ、観察された関連性を説明するかどうかを調査するには、さらなる研究が必要です。 方法：中国人患者のPOAG関連遺伝子の潜在的に疾患関連のバリアント（PDV）を特定するために、POAGおよび241対照被験者の235人の患者の26人の候補遺伝子を分析するために、分子反転プローブ（MIP）ベースのパネルシーケンスを適用しました。 結果：分析では、POAGの235人の患者にわたって66人の個人で82個のPDVが特定されました。比較すると、19の対照被験者に18のPDVのみが見つかり、PoAGコホートでのPDVの濃縮を示しています（28.1％対7.9％、P = 8.629E-09）。26の候補遺伝子のうち、5つの遺伝子のPDVの有病率は、患者とコントロールの間に統計的に有意な差を示しました（235のうち33対241、P = 4.533E-10）、ATXN2（P = 0.0033）、TXNRD2（P = 0.0190）、MYOC（P = 0.0140）、FOXC1（P = 0.0140）、FOXC1（P = 0.0140）、F.0140）CDKN2B（p = 0.0287）。さらに、ストップロス変異EFEMP1 P.TER494GLUを抱える2人の姉妹がPOAGコホートで発見され、家族のさらなる分析は、EFEMP1 p.ter494GluがPOAGの潜在的に病気の原因となる突然変異であることを強く示唆しました。PDVの患者とPDVのない患者間の診断時の年齢の統計的に有意な差が発見され、特定されたPDVの一部がPOAG疾患の早期発症を促進する役割を果たしている可能性があることを意味します。 結論：結果は、POAGリスク遺伝子座で特定された関連性の一部が、POAGリスクを変更する機能効果の可能性が高いまれなコーディングバリアントに起因することを示唆しています。

PURPOSE: Family-based genetic linkage analysis and genome-wide association studies (GWASs) have identified many genomic loci associated with primary open-angle glaucoma (POAG). Several causative genes of POAG have been intensively analyzed by sequencing in different populations. However, few investigations have been conducted on the identification of variants of coding region in the genes identified in GWASs. Therefore, further research is needed to investigate whether they harbor pathogenically relevant rare coding variants and account for the observed association. METHODS: To identify the potentially disease-relevant variants (PDVs) in POAG-associated genes in Chinese patients, we applied molecular inversion probe (MIP)-based panel sequencing to analyze 26 candidate genes in 235 patients with POAG and 241 control subjects. RESULTS: The analysis identified 82 PDVs in 66 individuals across 235 patients with POAG. By comparison, only 18 PDVs in 19 control subjects were found, indicating an enrichment of PDVs in the POAG cohort (28.1% versus 7.9%, p = 8.629e-09). Among 26 candidate genes, the prevalence rate of PDVs in five genes showed a statistically significant difference between patients and controls (33 out of 235 versus 1 out of 241, p = 4.533e-10), including ATXN2 (p = 0.0033), TXNRD2 (p = 0.0190), MYOC (p = 0.0140), FOXC1 (p = 0.0140), and CDKN2B (p = 0.0287). Furthermore, two sisters harboring a stop-loss mutation EFEMP1 p.Ter494Glu were found in the POAG cohort, and further analysis of the family strongly suggested that EFEMP1 p.Ter494Glu was a potentially disease-causing mutation for POAG. A statistically significant difference in age at diagnosis between patients with PDVs and those without PDVs was found, implying that some of the identified PDVs may have a role in promoting the early onset of POAG disease. CONCLUSIONS: The results suggest that some of the associations identified in POAG risk loci can be ascribed to rare coding variants with likely functional effects that modify POAG risk.