多感細心性有機陽イオン輸送体によるメタヨードベンジルグアニジン（MIBG）輸送の特性評価：MIBG療法への影響

放射性標識メタヨードベンジルグアニジン（MIBG）は、神経内分泌がんの診断と治療に使用される重要な放射性医薬品です。MIBGは、ノルエピネフリン輸送体を介して腫瘍細胞に入ることが知られています。全身のシンチグラフィーは、腎臓を介した急速なMIBG除去といくつかの正常な組織での高い蓄積を示していますが、基礎となる分子メカニズムは不明です。輸送体を発現する細胞株を使用して、MIBGはヒト有機陽イオントランスポーター1-3（HOCT1-3）および多剤外脱出タンパク質1および2-K（HMate1/2-K）の優れた基質であることを示していますが、腎有機陰イオン輸送体1および3（HOAT1/3）の場合。速度論的分析により、HOCT1、HOCT2、HOCT3、HMATE1、およびHMATE2-K輸送MIBGが同様の見かけの親和性を持つことが明らかになりました。HOCT2/HMATE1二重トランスフェクトのマディンダービー犬腎細胞のトランスウェル研究では、基底（B）から典型（A）方向のMIBG輸送がA-B方向よりもはるかに大きいことが示されました。対照細胞と比較して、HOCT2/HMATE1二重トランスフェクト細胞では、MIBGのB対A透過性が20倍増加しました。神経芽細胞腫の治療に使用される23の薬物のスクリーニングにより、HOCTまたはHMESを介したMIBG摂取を阻害する可能性のあるいくつかの薬物が同定されました。興味深いことに、イリノテカンはHOCT1を選択的に阻害しましたが、クリゾチニブはHOCT3を介したMIBG取り込みを強力に阻害しました。我々の結果は、MIBGがHOCT2およびHMATE1/2-Kによって媒介される腎尿細管分泌を受けることを示唆しており、HOCT1とHOCT3はMIBGの取り込みにおいて正常な組織への重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。有意性ステートメント：MIBGは腎臓によって排除され、HOCT1およびHOCT3を発現することが知られているいくつかの組織に広く蓄積されます。我々の結果は、HOCT2およびヒト多剤外皮膚および毒素押出タンパク質1および2-KがMIBG腎除去に関与しているのに対し、HOCT1とHOCT3は正常組織へのMIBG取り込みに重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。これらの発見は、治療[131i] MIBGとの有害な薬物相互作用を予測および防止し、正常組織および臓器の[131i] MIBGの蓄積と毒性を減らすための臨床戦略を開発するのに役立つかもしれません。

Radiolabeled meta-iodobenzylguanidine (mIBG) is an important radiopharmaceutical used in the diagnosis and treatment of neuroendocrine cancers. mIBG is known to enter tumor cells through the norepinephrine transporter. Whole-body scintigraphy has shown rapid mIBG elimination through the kidney and high accumulation in several normal tissues, but the underlying molecular mechanisms are unclear. Using transporter-expressing cell lines, we show that mIBG is an excellent substrate for human organic cation transporters 1-3 (hOCT1-3) and the multidrug and toxin extrusion proteins 1 and 2-K (hMATE1/2-K), but not for the renal organic anion transporter 1 and 3 (hOAT1/3). Kinetic analysis revealed that hOCT1, hOCT2, hOCT3, hMATE1, and hMATE2-K transport mIBG with similar apparent affinities (K m of 19.5 ± 6.9, 17.2 ± 2.8, 14.5 ± 7.1, 17.7 ± 10.9, 12.6 ± 5.6 µM, respectively). Transwell studies in hOCT2/hMATE1 double-transfected Madin-Darby canine kidney cells showed that mIBG transport in the basal (B)-to-apical (A) direction is much greater than in the A-to-B direction. Compared with control cells, the B-to-A permeability of mIBG increased by 20-fold in hOCT2/hMATE1 double-transfected cells. Screening of 23 drugs used in the treatment of neuroblastoma identified several drugs with the potential to inhibit hOCT- or hMATE-mediated mIBG uptake. Interestingly, irinotecan selectively inhibited hOCT1, whereas crizotinib potently inhibited hOCT3-mediated mIBG uptake. Our results suggest that mIBG undergoes renal tubular secretion mediated by hOCT2 and hMATE1/2-K, and hOCT1 and hOCT3 may play important roles in mIBG uptake into normal tissues. SIGNIFICANCE STATEMENT: mIBG is eliminated by the kidney and extensively accumulates in several tissues known to express hOCT1 and hOCT3. Our results suggest that hOCT2 and human multidrug and toxin extrusion proteins 1 and 2-K are involved in mIBG renal elimination, whereas hOCT1 and hOCT3 may play important roles in mIBG uptake into normal tissues. These findings may help to predict and prevent adverse drug interaction with therapeutic [131I]mIBG and develop clinical strategies to reduce [131I]mIBG accumulation and toxicity in normal tissues and organs.