細胞内DNAセンサーCGAおよびIFI16は、ヒトミクログリア細胞におけるHSV-1に対する効果的な抗ウイルス免疫応答を媒介しません

グリアは、中枢神経系（CNS）内の免疫サーベイルに重要な役割を果たし、複数のパターン認識受容体（PRR）ファミリーのメンバーを介して、広範囲の病原体関連分子パターン（PAMP）を認識できます。これらのうち、細胞内核酸と相互作用する能力がウイルス性病原体の検出における重要な役割を示唆するため、グリア細胞によるサイトゾル/核RNAおよびDNAセンサーの発現は特に興味深いものです。最近発見されたDNAセンサー環状GMP-AMPシンターゼ（CGAS）およびインターフェロンガンマ誘導性タンパク質16（IFI16）は、末梢ヒトのHerpes Simplex Virus-1（HSV-1）などのDNA病原体の認識にとって重要であると報告されています。細胞型、そして最近、ヒトグリアはインターフェロン遺伝子の下流のアダプター分子刺激装置（STING）を発現することを実証しました。ここでは、ヒトミクログリア細胞がCGAを機能的に発現し、堅牢な構成的IFI16発現を示すことを実証しました。CGAは、外来の細胞内DNAに応じてヒトミクログリア細胞によるIRF3活性化およびIFN-β産生の重要な成分として機能しますが、IFI16はそのような応答には必要ありません。驚くべきことに、これらのセンサーはどちらもミクログリアのHSV-1に対する効果的な抗ウイルス反応を媒介しません。これは、少なくとも部分的には、CGAおよび/またはIFI16発現のウイルス抑制によるものかもしれません。そのため、この能力はグリア細胞における重要なHSV免疫回避戦略を表している可能性があり、そのような抑制を軽減するアプローチは、HSV-1関連の神経病理学を制限するための新しい戦略を表す可能性があります。

Glia play a key role in immunosurveillance within the central nervous system (CNS) and can recognize a wide range of pathogen-associated molecular patterns (PAMPS) via members of multiple pattern recognition receptor (PRR) families. Of these, the expression of cytosolic/nuclear RNA and DNA sensors by glial cells is of particular interest as their ability to interact with intracellular nucleic acids suggests a critical role in the detection of viral pathogens. The recently discovered DNA sensors cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) and interferon gamma-inducible protein 16 (IFI16) have been reported to be important for the recognition of DNA pathogens such as herpes simplex virus-1 (HSV-1) in peripheral human cell types, and we have recently demonstrated that human glia express cGAS and its downstream adaptor molecule stimulator of interferon genes (STING). Here, we have demonstrated that human microglial cells functionally express cGAS and exhibit robust constitutive IFI16 expression. While cGAS serves as a significant component in IRF3 activation and IFN-β production by human microglial cells in response to foreign intracellular DNA, IFI16 is not required for such responses. Surprisingly, neither of these sensors mediate effective antiviral responses to HSV-1 in microglia, and this may be due, at least in part, to viral suppression of cGAS and/or IFI16 expression. As such, this ability may represent an important HSV immune evasion strategy in glial cells, and approaches that mitigate such suppression might represent a novel strategy to limit HSV-1-associated neuropathology.