老化したマウスの老化薬navitoclax（ABT-263）は、骨梁の骨量減少を引き起こし、骨形成剤機能障害

老化は、細胞が後天性の損傷を防ぐのに役立つ細胞防御メカニズムですが、老化したように、慢性老化は加齢に伴う組織の機能不全と疾患の発症に寄与する可能性があります。以前の研究は、老化細胞の除去が組織の機能不全を防ぎ、老化中にヘルススパンを拡大するのに役立つことを明確に示しています。老化は骨格系の年齢とともに増加し、老化した細胞の選択的枯渇または老化した分泌表現型（SASP）の阻害は、高齢マウスの骨量を維持または改善することが報告されています。これは、老化剤の使用を介して老化細胞の選択的除去を促進することが、加齢に伴う骨の喪失および骨粗鬆症の治療に有益であることを示唆しています。Navitoclax（ABT-263とも呼ばれる）は、以前の研究で老化した造血幹細胞、筋肉幹細胞、間葉系間質細胞を効果的に除去すると報告されている化学療法薬ですが、骨量に対するそのin vivo効果はまだ報告されていません。したがって、この研究の目的は、古いマウスの骨量および骨形成剤機能に対する短期のナビトクラックス治療の影響を評価することでした。年齢（生後24ヶ月）の雄および雌マウスは、2週間navitoclax（毎日50 mg/kgの体重）で治療されました。驚くべきことに、老化細胞の負担が減少しているにもかかわらず、ナビトクラックス治療により、老化した女性および雄マウス（-60.1％の雌、-45.6％の男性）の骨梁体積分率が低下し、Navitoclax処理されたマウスからのBMSC由来の骨芽細胞は、その能力を生成する能力を生産していました。ミネラル化マトリックス（-88％の女性、-83％の男性）。さらに、ナビトクラックスのin vitro投与は、in vivoで処理された動物の主要なBMSCで見られる効果と同様に、BMSCコロニー形成と石灰化マトリックス産生を減少させ、老化したBMSC由来の骨芽細胞による石灰化マトリックス産生を減少させました。Navitoclaxはまた、雄と女性の両方の骨形成培養物の両方の細胞毒性のメトリックを有意に増加させました（+1.0〜 +11.3倍）。総合すると、これらの結果は、加齢に伴う筋骨格機能障害および骨喪失と闘うための治療薬としてのナビトクラックスの可能性（またはリスク）を明確に評価するためにさらに調査する必要がある骨格系の細胞に対するナビトクラックスの潜在的に有害な効果を示唆しています。

Senescence is a cellular defense mechanism that helps cells prevent acquired damage, but chronic senescence, as in aging, can contribute to the development of age-related tissue dysfunction and disease. Previous studies clearly show that removal of senescent cells can help prevent tissue dysfunction and extend healthspan during aging. Senescence increases with age in the skeletal system, and selective depletion of senescent cells or inhibition of their senescence-associated secretory phenotype (SASP) has been reported to maintain or improve bone mass in aged mice. This suggests that promoting the selective removal of senescent cells, via the use of senolytic agents, can be beneficial in the treatment of aging-related bone loss and osteoporosis. Navitoclax (also known as ABT-263) is a chemotherapeutic drug reported to effectively clear senescent hematopoietic stem cells, muscle stem cells, and mesenchymal stromal cells in previous studies, but its in vivo effects on bone mass had not yet been reported. Therefore, the purpose of this study was to assess the effects of short-term navitoclax treatment on bone mass and osteoprogenitor function in old mice. Aged (24 month old) male and female mice were treated with navitoclax (50 mg/kg body mass daily) for 2 weeks. Surprisingly, despite decreasing senescent cell burden, navitoclax treatment decreased trabecular bone volume fraction in aged female and male mice (-60.1% females, -45.6% males), and BMSC-derived osteoblasts from the navitoclax treated mice were impaired in their ability to produce a mineralized matrix (-88% females, -83% males). Moreover, in vitro administration of navitoclax decreased BMSC colony formation and calcified matrix production by aged BMSC-derived osteoblasts, similar to effects seen with the primary BMSC from the animals treated in vivo. Navitoclax also significantly increased metrics of cytotoxicity in both male and female osteogenic cultures (+1.0 to +11.3 fold). Taken together, these results suggest a potentially harmful effect of navitoclax on skeletal-lineage cells that should be explored further to definitively assess navitoclax's potential (or risk) as a therapeutic agent for combatting age-related musculoskeletal dysfunction and bone loss.