化学療法誘発性のヒト原始卵胞保護区への損傷のメカニズムの解明：肥沃度の保存と卵巣老化の逆転のための治療薬の開発への道

化学療法誘発性のヒト原始卵胞保護区の損傷の調査されたメカニズムの中には、DNA二本鎖切断（DSB）の誘導と、結果として生じるアポトーシス死、間質ミクロ血管損傷、卵胞活性化が誘導されます。蓄積の基本的および翻訳的証拠は、シクロホスファミドやドキソルビシンなどのゴナド毒性化学療法療法への急性暴露がDNA DSBを誘導し、12〜24時間以内の原始卵胞卵母細胞のアポトーシス死を引き起こし、卵巣産卵の大幅な喪失をもたらすことを示唆しています。また、化学療法剤が微小血管および間質の損傷を引き起こし、低酸素症を誘発し、間接的に卵巣保護区に影響を与える可能性があることを証明しています。大規模なアポトーシス損失による原始卵胞保護区の急性減少は、いくつかの原始卵胞の活性化が遅れている可能性があるが、これは人間の主要な喪失メカニズムである可能性は低い。ここでは、化学療法誘発性卵巣予備の枯渇のこれらのメカニズムと、研究間の矛盾の潜在的な理由をレビューします。現在の文献に基づいて、ヒト卵巣における原始卵胞保護区の急性および遅延化学療法誘発性の両方の喪失を説明する統合された仮説を提案します。

Among the investigated mechanisms of chemotherapy-induced damage to human primordial follicle reserve are induction of DNA double-strand breaks (DSBs) and resultant apoptotic death, stromal-microvascular damage and follicle activation. Accumulating basic and translational evidence suggests that acute exposure to gonadotoxic chemotherapeutics, such as cyclophosphamide or doxorubicin, induces DNA DSBs and triggers apoptotic death of primordial follicle oocytes within 12-24 h, resulting in the massive loss of ovarian reserve. Evidence also indicates that chemotherapeutic agents can cause microvascular and stromal damage, induce hypoxia and indirectly affect ovarian reserve. While it is possible that the acute reduction of the primordial follicle reserve by massive apoptotic losses may result in delayed activation of some primordial follicles, this is unlikely to be a predominant mechanism of loss in humans. Here, we review these mechanisms of chemotherapy-induced ovarian reserve depletion and the potential reasons for the discrepancies among the studies. Based on the current literature, we propose an integrated hypothesis that explains both the acute and delayed chemotherapy-induced loss of primordial follicle reserve in the human ovary.